Volume 111, Nº 2, Agosto 2018

DOI: http://www.dx.doi.org/10.5935/abc.20180108

ARTIGO ORIGINAL

Pioglitazona Induz Apoptose e Inibe Hipertrofia de Cardiomiócitos pela Via de Sinalização do VEGFR-2

Figura 1 – O VEGFR-2 é o alvo potencial para a pioglitazona. (A) modelo de docagem (docking) molecular 3D da pioglitazona com VEGFR-2; estrutura verde: conformador da pioglitazona. (B) modelo de docking molecular 2D da pioglitazona com VEGFR-2. Ligações de hidrogênio entre a pioglitazona e o VEGFR-2 estão indicadas com linha verde. (C e D) Western Blot dos níveis de VEGFR-2 e fosfo-VEGFR-2 (Tyr1175) de cardiomiócitos de ratos neonatais sob estímulo hipertrófico, tratados com 0, 10, 20 (μM) de pioglitazona por 24 houras, e (C) intensidade das bandas normalizada para β-actina (n = 12 em cada grupo). Todos os dados são apresentados em média ± DP. Comparações com o grupo controle: *p < 0,01 com grupo pioglitazona 10 μM; # p < 0,01, calculado por one-way ANOVA e teste post hoc de Bonferroni para comparações pareadas.

Fundamento: A pioglitazona tem sido amplamente utilizada como droga sensibilizadora da insulina para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. No entanto, o risco cardiovascular bem como os efeitos protetores da pioglitazona ainda são controversos.
Objetivos: Neste estudo, investigamos se os efeitos da pioglitazona sobre a apoptose e a hipertrofia de cardiomiócitos ocorrem via regulação da via de sinalização do VEGFR-2.
Métodos: os cardiomiócitos foram isolados enzimaticamente dos ventrículos de ratos Sprague-Dawley de 1-3 anos de vida. Os efeitos da pioglitazona e do inibidor seletivo de VEGFR-2 apatinib sobre a taxa de apoptose dos cardiomiócitos foram avaliados por citometria de fluxo, e a hipertrofia avaliada por incorporação de leucina-[3H]. As expressões de VEGFR-2, Akt, P53, e mTOR fosforiladas e não fosforiladas foram determinadas por Western Blotting. Análise de variância (ANOVA) foi usada para avaliar diferenças entre os grupos.
Resultados: a pioglitazona e o apatinib reduziram a viabilidade e a hipertrofia de cardiomiócitos induzida por angiotensina II in vitro. Além disso, no mesmo modelo in vitro, a pioglitazona e o apatinib aumentaram significativamente a expressão de Bax e P53 fosforilada, e diminuiu a expressão de VEGFR-2, Akt, e mTOR, que promove hipertrofia de cardiomiócitos.
Conclusões: Esses resultados indicam que a pioglitazona induz a apoptose e inibe a hipertrofia de cardiomiócitos pela modulação da via de sinalização de VEGFR-2. (Arq Bras Cardiol. 2018; 111(2):162-169)
Palavras-chave: Apoptose; Miócitos Cardíaco; Cardiomegalia; Insuficiência Cardíaca/fisiopatologia; Anti-Hipertensivos; Tiazolidinedionas; Resistência à Insulina.