ABC | Volume 114, Nº3, Março 2020

Artigo Original Leocádio et al. Netrina-1 e IL-1 β : prognóstico na SCA Arq Bras Cardiol. 2020; 114(3):507-514 Introdução A doença arterial coronariana (DAC) é a principal causa de morte e anos de vida perdidos. 1 Responsável pelo maior número de óbitos no Brasil, a DAC tem alta prevalência e prognóstico desfavorável. 2 Apesar da redução na mortalidade por síndrome coronariana aguda (SCA) observada nas últimas décadas, 1 estima-se que aproximadamente 14% dos pacientes que tiveram infarto agudo do miocárdio (IAM) morrerão em decorrência do mesmo. 3 O risco de doença e morte é 1,5 a 15 vezes maior para pacientes que sobrevivem ao estágio agudo do IAM do que para a população geral. 3 Daqueles que têm um primeiro IAM, aproximadamente 17% dos homens e 21% das mulheres com ≥ 45 anos terão um IAM recorrente ou DAC fatal dentro de cinco anos. 3 A inflamação é um fator importante na fisiopatologia da SCA, bem como na remodelação cardíaca após IAM. Diversos marcadores foram avaliados quanto a um impacto potencial nas decisões clínicas ou na predição damortalidade. 4 Recentemente, moléculas de orientação neuronal, especialmente Netrina-1, foram identificadas como importantes moduladoras da aterosclerose, embora seu papel específico (protetor ou deletério) ainda seja controverso. 5-7 A Netrina-1 faz parte de uma família de proteínas estruturalmente semelhantes às lamininas, que são componentes estruturais da membrana basal dos tecidos. 8 O papel da Netrina-1 na doença cardiovascular (DCV) e na inflamação é uma área emergente de estudo. 5 A interleucina-1 (IL-1) é um dos principais mediadores da coagulação induzida pela inflamação. 9 A IL-1 β é capaz de induzir a expressão de outras moléculas que favorecem o recrutamento de células inflamatórias para a lesão e injúria tecidual. 10 Níveis elevados de IL-1 foram descritos no IAM. 11,12 Recentemente, um ensaio clínico randomizado entre pessoas que sofreram um infarto do miocárdio mostrou que o canakinumab, um agente que bloqueia a IL-1 β , reduziu a incidência de doença coronariana não fatal, eventos de acidente vascular cerebral não fatal e morte por DCV. 13 Apesar da importância dessas duas moléculas na SCA, estudos avaliando o valor prognóstico das mesmas são escassos. Nosso objetivo foi avaliar o papel dessas moléculas como preditores de prognóstico em um acompanhamento de 2 anos. Métodos Desenho experimental Os participantes fazem parte do estudo “ERICO” (Estratégia de Registro de Insuficiência Coronariana), descrito detalhadamente em trabalhos anteriores. 14,15 Resumidamente, trata-se de um estudo de coorte prospectivo que incluiu indivíduos internados para tratamento de SCA no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo (HU-USP), hospital de ensino com 260 leitos localizado no Butantã, São Paulo, Brasil, de fevereiro de 2009 a dezembro de 2013. O protocolo do estudo está de acordo com a Declaração de Helsinque. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP-HU/USP 866/08) e todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O IAM foi definido pela presença de sintomas compatíveis com isquemia miocárdica dentro de 24 horas da admissão hospitalar e nível de troponina I acima do valor do percentil 99 com um coeficiente de variação <10%. O infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) foi definido pelos critérios de IAM, além de: (a) a presença de supradesnivelamento do segmento ST persistente ≥1 mm em dois eletrocardiogramas contíguos (ECG de eletrodo) ou (b) novo (ou supostamente novo) bloqueio de ramo esquerdo (BRE). O infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST) foi definido pelos critérios para IAMmais ausência de supradesnivelamento do segmento ST persistente ≥ 1 mm em dois ECGs contíguos e de novo ou supostamente novo BRE. A angina instável (AI) foi definida como a presença de sintomas compatíveis com isquemia miocárdica nas últimas 24 horas, ausência de diagnóstico de IAM e pelo menos um dos cinco critérios a seguir: (a) história prévia de DAC; (b) estratificação positiva de doença isquêmica invasiva ou não invasiva do coração; (c) alterações dinâmicas ou evolutivas do ECG; (D) troponina I > 0,4 ng/mL (assegurando níveis de troponina I acima do percentil 99, independentemente do kit utilizado) ou (e) concordância no diagnóstico de AI entre dois médicos independentes. Coleta de dados e desfechos Após seis meses e anualmente por dois anos após a admissão hospitalar, todos os indivíduos foram contatados por telefone para atualizar as informações do estado vital, incluindo desfechos cardiovasculares fatais e não fatais. Sempre que um participante relatou um possível novo evento de IAM, novos procedimentos de investigação foram iniciados para confirmar o evento. Os desfechos avaliados foram: óbito por todas as causas, óbito por DCV e o desfecho combinado (IAM fatal ou novo IAM não fatal). A estratégia para coletar e classificar os dados de mortalidade, incluindo a busca por registros oficiais de óbitos, foi detalhada emestudo anterior. 15 Nos casos emque não foi possível determinar a causa da morte, os dados foram censurados para todos os desfechos, com exceção da morte por todas as causas. Durante a fase hospitalar, entrevistadores treinados coletaram dados relacionados às características sociodemográficas, fatores de risco cardiovascular e medicação, conforme descrito anteriormente. 15 Amostras de sangue foram coletadas dentro de 24 horas da admissão. Análises de glicose plasmática, triglicérides, colesterol total e HDL foram realizadas no HU-USP. O colesterol LDL foi calculado pela equação de Friedewald. 16 As concentrações de Netrina-1 e IL-1 β na admissão foram avaliadas por Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), seguindo as instruções do kit (Netrina-1: SEB827HU; USCN Life Science Inc., Wuhan, China e IL-1 β : 88- 7010-88 eBioscience Inc., San Diego, CA, EUA). Os pacientes foram classificados de acordo com as concentrações de Netrina-1 e IL-1 β nos grupos “baixa” e “alta”, se sua concentração estivesse abaixo ou acima da mediana. Análise estatística Osdadosforamavaliadosquantoànormalidadeusandooteste deKolmogorov-Smirnov.Ostestesqui-quadradoeMann‑Whitney (todas as variáveis contínuas apresentaram distribuição não‑paramétrica) foram utilizados para comparar os grupos. Os valores foramexpressos comomediana (intervalo interquartil) ou n (%). Curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas, e o teste 508