ABC | Volume 113, Nº3, Setembro 2019

Artigo de Revisão Calderaro et al. Hipertensão pulmonar na prática do cardiologista Arq Bras Cardiol. 2019; 113(3):419-428 iloproste, treprostinil, beraprost, ou ainda do selexipag, um estimulador seletivo do receptor IP, da mesma via das prostaglandinas) não é recomendada em HP grupo 2. Antagonistas dos receptores da endotelina Bloquear a via da endotelina em pacientes comHP grupo 2 é potencialmente interessante não apenas pelos efeitos já reconhecidos em circulação pulmonar, mas também pelo seu potencial benefício direto na circulação sistêmica e no miocárdio. Em 1998, Sütsch et al., 40 observaram aumento do débito cardíaco, queda da pressão de capilar pulmonar e resistências vasculares pulmonar e sistêmica agudamente em pequeno número de pacientes com IC avançada, randomizados para receber 1g de bosentana (inibidor não seletivo dos receptores A e B de endotelina). 40 Quatro anos mais tarde, no estudo ENABLE, 1613 pacientes com IC CF III ou IV por disfunção ventricular esquerda (FE < 35%) receberam bosentana (125 mg 2X/dia) ou placebo; não houve diferença no desfecho primário (morte ou hospitalização por IC) e houve maior retenção hídrica no grupo que recebeu o medicamento. 41,42 No estudo HEAT, 157 pacientes com IC CF III (e índice cardíaco ≤ 2,6L/min.m 2 e PCP ≥ 12 mmHg) foram randomizados para receber placebo ou darusentana (inibidor seletivo do receptor A de endotelina). O grupo que recebeu darusentana apresentou aumento do índice cardíaco (desfecho primário do estudo) e queda da resistência sistêmica após 3 semanas de tratamento, sem alterações em resistência vascular pulmonar, pressão de artéria pulmonar ou pressão de capilar pulmonar (também end-point primário). Entretanto, houve mais descompensação clínica nos pacientes que receberam o medicamento, notadamente nos grupos de dose mais elevada. 43 O mesmo medicamento foi novamente estudado em 642 pacientes com IC CF II-IV e FEVE < 35%. Não houve monitorização por cateterismo cardíaco direito. Os pacientes foram randomizados para placebo ou darusentana (5 posologias) por 6 meses. O desfecho primário do estudo era mudança do volume diastólico de VE aferido por ressonância cardíaca. Não houve impacto do inibidor seletivo de receptor de endotelina no remodelamento cardíaco ou em parâmetros clínicos, novamente com tendência a mais descompensação da IC com doses moderadas a altas do medicamento estudado. 44 Outro estudo, com bosentana, avaliou o impacto do medicamento em alta dose (500 mg 2x d) e por tempo prolongado (26 semanas) em 370 pacientes com IC avançada, em CF III ou IV e com FEVE < 35%. O desfecho primário foi a piora clínica. O estudo foi interrompido precocemente devido à alta incidência de hepatotoxicidade, de forma que menos da metade da casuística havia completado as 26 semanas de seguimento. Esse dado é importante pois, de forma geral, não houve diferença entre os grupos bosentana e placebo, mas para aqueles pacientes que completaram os 6 meses de seguimento, o uso de bosentana foi associado a melhora clínica. Não dispomos de dados hemodinâmicos no referido estudo. 45 Discutimos até esse momento estudos que analisaram pacientes com disfunção sistólica de VE e em sua maioria, porém não na totalidade, documentação de HP (nem sempre por cateterismo cardíaco direito). Se na fase inicial de uso de inibidor de receptor de endotelina parece haver melhora hemodinâmica, pode haver descompensação clínica, provavelmente por retenção hidrosalina. Em médio prazo, o uso sustentado pode conferir benefício clínico, conforme sugerido no último estudo comentado. 45 Recentemente, os resultados do estudo MELODY-1 ( Macitentan in subjects with combined prE- and post-capiLlary pulmOnary hypertension due to left ventricular DYsfunction ) podem ser incorporados à discussão sobre qual o papel dos inibidores de receptor de endotelina em pacientes com HP por disfunção de VE. 46 Os autores restringiram o estudo para pacientes com HP grupo 2 e com critério hemodinâmico de componente pré e pós‑capilar pulmonar (resistência vascular pulmonar > 3 unidades Wood e gradiente diastólico pulmonar > 7 mmHg). De acordo com a fisiopatologia da doença, Figura 2 – Vias fisiopatológicas na terapia específica da hipertensão arterial pulmonar com potenciais combinações terapêuticas. Linhas verdes: combinações possíveis; Linha vermelha: combinação não recomendada; Linha azul pontilhada: potencial terapia de substituição dentro da mesma via. ARE: antagonistas dos receptores de endotelina; IPDE5: inibidor de fosfodiesterase 5; GCs: Guanilil ciclase solúvel. Modificado de Dos Santos Fernandes CJC et al., 37 ARE IPDE5 Prostanóides Estimulante da GCs Riociguat Bosentan Ambrisentam Macitentan Selexipag Treprostinil Iloprost Epoprostenol Sildenafil Tadalafil 424