ABC | Volume 113, Nº1, Julho 2019

Artigo Original Chaves-Markman et al Nova mutação na doença de Fabry Arq Bras Cardiol. 2019; 113(1):77-84 Tabela 2 – Características clínicas e resultados de exames complementares de pacientes com DF Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Idade (anos) 69 39 72 53­ Sexo F F F M Sintomas Cardíacos Síncope Síncope, dispneia Não Não Sintomas Extracardíacos AIT Acroparestesia, intolerância ao calor/frio, alterações de humor Acroparestesia, trombose arterial AVCi ECG FCN, SVE, BAVPG, BCRE FCN, SVE FCN, SVE, BAVPG FCN, SVE Holter de 24h 8 episódios de TV, 677 CVP Sem arritmias AFib Paroxística Sem arritmias EF † 67% 60% 70% 65% Predominância de HVE † Apical Hipertrofia septal assimétrica Hipertrofia septal assimétrica Concêntrica HVM (mm) † 19 20 18 18 Disfunção diastólica † Leve Pseudo-normal Leve Leve LVOTO † Não Não Não Não Fibrose na RM 6% 28% 13% 1.36% MSF Yes Yes No No CDI Yes Yes No No Mutação no gene GLA c.967C>A (p. Pro323Thr) c.937G>T (p.Asp313Tyr) c.352C>T (p.Arg118Cys) c.352C>T (p.Arg118Cys) Alto nível de lyso-Gb3 Não Não Não Não Baixo nível de α-Gal A NM NM NM Sim Proteinúria Não Não Sim Não F: feminino; M: masculino; AIT: ataque isquêmico transitório; AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico; ECG: eletrocardiograma; FCN: frequência cardíaca normal; SVE: sobrecarga ventricular esquerda; BAVPG: bloqueio atrioventricular de primeiro grau; BCRE: bloqueio de ramo esquerdo; TV: taquicardia ventricular, CVP: contração ventricular prematura; AFib: fibrilação atrial; FE: fração de ejeção; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; HVM: hipertrofia ventricular máxima; LVOTO: obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo; RM: ressonância magnética; MSF: morte súbita familiar; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; NM: não medido. † medição via ecocardiografia transtorácica (ETT). à hipertrofia concêntrica leve. 30 Em nosso estudo, apenas um paciente apresentou hipertrofia concêntrica, o que pode explicar a ausência de anormalidades de repolarização nos resultados do ECG de nossos pacientes commutação do GLA. A média do porcentual de fibrose miocárdica na RM foi 12 ± 11,6% e 10,5 ± 13,7% em pacientes com mutação do GLA e sem mutação, respectivamente. No entanto, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos comparados (p = 0,85). Embora a apresentação clínica da DF tenha sido bem descrita, o mecanismo fisiopatológico que liga o acúmulo intracelular de Gb3 ao dano tecidual e às manifestações clínicas ainda não está bem estabelecido. 31 Pressupõe-se que o armazenamento intracelular de Gb3 desencadeie importantes cascatas fisiopatológicas relacionadas aos processos inflamatórios, levando a alterações celulares miocárdicas e, com o tempo, à fibrose. 31-33 A mutação do GLA não foi associada a nenhum padrão específico de realce tardio pelo gadolínio (RTG) na ressonância magnética. O paciente 2 mostra o RTG no septo médio ventricular basal, septo anterior, segmento lateral inferior e apical do ventrículo esquerdo. O paciente 3 mostra o RTG no septo interventricular, na parede inferior e nos pontos de inserção do ventrículo direito. O paciente 4 mostra o RTG nos segmentos basais do septo inferior e segmentos da parede inferior do ventrículo direito. Informações sobre o RTG no paciente 1 não estavam disponíveis. Uma das variantes encontradas não foi descrita em estudos anteriores nos bancos de dados do Exome Aggregation Consortium, Exome Sequencing Project ou 1000 Genomes Browser . A variante c.967C>A (p.Pro323Thr), está localizada no exon 6 do gene GLA . Esta mutação resulta na substituição de um aminoácido de treonina por um aminoácido prolina na posição 323 da proteína. Esta posição mostra um nucleotídeo altamente conservado e umaminoácido altamente conservado, com diferenças físico-químicas moderadas entre os aminoácidos prolina e treonina. Ela apresenta características de patogenicidade, com base na análise utilizando os programas Polyphen-2, SIFT, MutationTaster e Align-GVGD. O paciente 1, portador dessa mutação, apresentava defeitos cardíacos graves, manifestando-se como arritmia e hipertrofia, sem outras causas explicáveis. A variante 352C>T (p.Arg118Cys) no exon 2 do gene GLA foi inicialmente descrita como sendo patogênica por Spada et al., 34 De acordo com Ferreira et al., 35 a deficiência enzimática moderada relacionada à variante p.Arg118Cys pode não ser suficiente para causar complicações maiores da DF, sugerindo baixa patogenicidade. 35 Essa mutação foi encontrada em dois pacientes não aparentados (pacientes 3 e 4), ambos comHVE. O paciente 3 também apresentou bloqueio atrioventricular de primeiro grau e fibrilação atrial paroxística no ECG, bem como proteinúria. O paciente 4 tinha histórico de acidente vascular cerebral isquêmico. Apesar da controvérsia sobre 81