ABC | Volume 113, Nº1, Julho 2019

Artigo Original Chaves-Markman et al Nova mutação na doença de Fabry Arq Bras Cardiol. 2019; 113(1):77-84 a patogenicidade dessa variante, os autores acreditam que ela pode causar manifestações órgão-específicas, tais como comprometimento cardíaco e cerebral. Com relação à terceira variante encontrada no exon 6 do gene GLA, GLA c.937G> T (p.Asp313Tyr) no paciente 2, há também resultados contraditórios sobre sua patogenicidade. Alguns estudos mostraram que o genótipo D313Y não é responsável por lesões orgânicas graves similares àquelas associadas aos genótipos bem estabelecidos da DF clássica. 36 Lenders et al., 36 e Niemann et al., 37 relataram que a presença dessa variante está potencialmente associada a lesões importantes da substância branca no sistema nervoso central. 36,37 A paciente apresentava hipertrofia cardíaca grave, história de hipertensão arterial sistêmica descontrolada e queixava-se de dor generalizada com labilidade emocional. Ela vem recebendo terapia de reposição enzimática há seis meses e tem mostrado melhora significativa dos sintomas e controle da pressão arterial. O estudo das variantes c.937G>T (p.Asp313Tyr) e c.352C>T (p.Arg118Cys) mostra resultados contraditórios na literatura, mas os autores acreditam que as mesmas sejam patogênicas. A variante p. Asp313Tyr, encontrada neste grupo, foi identificada emmembros da mesma família e todos seguem a herança ligada ao X, com hipertrofia e sintomas cardíacos importantes. Em relação à p.Arg118Cys, que tambémmostrou resultados controversos na literatura, foi encontrada em dois pacientes de diferentes famílias nesse grupo. Um é um homem homozigoto com hipertrofia cardíaca e acidente vascular cerebral isquêmico; a outra é uma paciente heterozigota, também com hipertrofia cardíaca, trombose arterial e proteinúria. Os autores estão atualmente trabalhando com o objetivo de reunir mais evidências sobre a patogenicidade dessas variantes nos outros membros da família. A nova variante encontrada, c.967C>A (p. Pro323Thr), parece ser patogênica, de acordo com a análise realizada com os softwares Polyphen-2, SIFT, MutationTaster e Align‑GVGD. Como dito anteriormente, a paciente é uma mulher heterozigota com hipertrofia cardíaca e ataque isquêmico transitório, e a investigação dos membros da família sugere patogenicidade. Embora as variantes 352C> T (p.Arg118Cys) e c.937G> T (p.Asp313Tyr) apresentem resultados controversos em relação à patogenicidade, o heredograma das famílias confirma uma herança ligada ao X. Um dos resultados mais relevantes do estudo foi a identificação de uma nova mutação no gene GLA que parece ser patogênica, além da identificação de outros 14 portadores entre os familiares dos quatro pacientes-índice. A probabilidade de realizar terapia de reposição enzimática e acompanhantes farmacológicos enfatiza a importância do diagnóstico precoce da DF 38-40 e a busca para identificar a patogenicidade das variantes encontradas. Limitações As principais limitações do nosso estudo foram: a ausência de cálculo amostral, o pequeno tamanho da amostra devido à raridade da doença e o pequeno número de pacientes com mutações no GLA (as análises estatísticas foram limitadas). Além disso, a análise molecular dos genes sarcoméricos em pacientes com CMH não foi realizada. O mapeamento de T1 foi realizado em imagens de ressonância magnética apenas para o paciente 4. No momento das outras avaliações por imagem, o mapeamento de T1 por RM não estava disponível em nossa instituição. Os autores entendem que uma biópsia renal ou cardíaca poderia ser realizada para confirmar a patogenicidade dessas variantes incertas. Conclusão Neste estudo, a frequência de mutação no gene GLA em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica foi de 6,7%. Uma nova mutação no exon 6 do gene GLA , c.967C>A (p.Pro323Thr), foi identificada. Pacientes com CMH podem ter mutações do GLA e a doença de Fabry deve ser excluída. Os níveis plasmáticos de liso-Gb3 parecem não ser suficientes para o diagnóstico, e a biópsia de órgãos deve ser considerada. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Chaves-Markman AV, Markman Filho B, Oliveira DC; Obtenção de dados: Chaves-Markman AV, Markman M, Calado EB, Pereira CMF, Lordsleem, ABMS; Análise e interpretação dos dados: Chaves-Markman AV, Santos-Veloso MAO, Lima SG, Markman Filho B, Oliveira DC; Análise estatística: Lima SG, Oliveira DC; Redação do manuscrito: Chaves-Markman AV, Calado EB, Pires RF; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Chaves-Markman AV, Markman Filho B, Oliveira DC. Potencial conflito de interesses Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de financiamento Opresente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação acadêmica Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ândrea Virgínia Chaves-Markman pela Universidade Federal de Pernambuco. Aprovação ética e consentimento informado Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães sob o número de protocolo 3076174. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo. 82