ABC | Volume 112, Nº4, Abril 2019

Artigo de Revisão Ferrari et al Inibidores da PCSK9 na prática clínica Arq Bras Cardiol. 2019; 112(4):453-460 Ricci et al., 42 testaram a hipótese de uma relação entre a PCSK9 e os efeitos pró-inflamatórios em macrófagos. Os autores inicialmente realizaram uma série de experimentos com concentrações crescentes de PCSK9 humano recombinante. Observou-se uma correlação positiva entre os níveis de PCSK9 e resposta inflamatória em macrófagos, induzindo a expressão de TNF- α , IL-1, IL-6, bem como de quimiocinas tais como a proteína quimioatrativa de monócitos-1 (MCP‑1). Ainda, observou-se uma resposta inflamatória quando macrófagos THP-1 foram cocultivados com células HepG2 que expressam PCSK9, 42 o que fornece mais uma evidência de um efeito pró-inflamatório da PCSK9. Recentemente, Berrnelot Moens et al., 43 avaliaram as respostas a PCSK9i em monócitos (mediadores chaves desse processo inflamatório) de pacientes comHF, que não recebiam estatinas devido à dor muscular. Foram observadas várias alterações pró-inflamatórias e migratórias nesses monócitos. Após seis meses de tratamento com PCSK9i, a capacidade migratória, o teor lipídico, e a capacidade de resposta inflamatória dos monócitos reduziram a níveis observados em pacientes com HF em tratamento estável com estatinas. A redução no teor lipídico com PCSK9i atenuou o fenótipo pró-inflamatório dos monócitos. 43 Esses achados são importantes, uma vez que enfatizam que outros mediadores, além da PCR, estão envolvidos na inflamação. Finalmente, deve-se destacar que os PCSK9i possuem efeitos pleiotrópicos, podendo ser usados com outros fins terapêuticos além do já conhecido efeito hipolipidêmico. Segurança Em 2012, a agência americana FDA ( Food and Drug Administration ) anunciou um alerta sobre os potenciais efeitos adversos do tratamento com estatinas. 44 Dois anos depois, a agência solicitou aos pesquisadores que atuavam no desenvolvimento de PCSK9i para avaliar possíveis eventos adversos desses medicamentos, especialmente quanto ao surgimento de novos casos de déficit cognitivo. 45 Essa recomendação foi baseada em relatos que alertavam um possível aumento no risco de eventos neurocognitivos com o uso de PCSK9i. De fato, existe certa plausibilidade biológica em se afirmar que uma acentuada redução nos níveis de lipídios pode afetar negativamente a função cognitiva, independentemente da capacidade do medicamento em atravessar a barreira hematoencefálica. 46,47 Até o presente momento, a principal avaliação do risco de déficits cognitivos com o uso de PCSK9i (evolocumabe) mais estatinas, em comparação a placebo mais estatinas, é o estudo EBBINGHAUS. 48 Nesse estudo, 1974 pacientes, com idade média de 63 anos, foram randomizados e acompanhados por aproximadamente 19 meses. Todos os participantes realizaram todos os testes do Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery aos 6, 12 e 24 meses de tratamento. Não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à função cognitiva, escores nos testes de função cognitiva, ou na autoavaliação sobre a capacidade cognitiva diária. 48 Em uma análise secundária pré-definida do estudo FOURIER, Giugliano et al., 49 analisaram aproximadamente 26 mil pacientes, com especial atenção à relação entre os níveis de LDL alcançados em quatro semanas e os desfechos CVs. Não houve redução na segurança em níveis muito baixos de LDL durante um período de dois anos. No estudo MENDEL-2, 50 um grande ensaio com monoterapia com evolocumabe, observou-se um rápido e marcante decréscimo nos níveis de LDL e apolipoproteína B em 12 semanas, em comparação a placebo ou ezetimiba. Reduções no LDL superiores a 50% foram relatadas em 72% dos pacientes que receberam evolocumabe. Efeitos adversos graves ocorreram em taxas similares entre os grupos. Além disso, reações no local de injeção foram pouco frequentes com evolocumabe e também não foram diferentes entre os grupos. A administração quinzenal e mensal de evolocumabe levou a reduções comparáveis nos níveis de LDL, com boa tolerância e segurança. 50 O estudo LAPLACE-2 51 comparou evolocumabe versus ezetimiba versus placebo em pacientes com hipercolesterolemia recebendo doses estáveis de estatina. Eventos adversos foram similares nos três grupos (36% nos pacientes tratados com estatina mais evolocumabe, 40% nos tratados com estatina mais ezetimiba, e 39% nos tratados com estatina mais placebo). Sintomas musculoesqueléticos e cefaleia foram os eventos mais comuns. Eventos adversos relativos à intolerância ao medicamento, que resultaram em interrupção do tratamento ocorreram em 1,9%, 1,8% e 2,2% dos participantes dos grupos evolocumabe, ezetimiba e placebo, respectivamente. Eventos adversos graves foram relatados em 2,1% dos pacientes com evolocumabe, 0,9% dos tratados com ezetimiba, e 2,3% do grupo controle. Eventos neurocognitivos foram relatados em um paciente tratado com evolocumabe, em comparação a três pacientes tratados com ezetimiba e nenhum paciente do grupo controle. Vale ressaltar que o estudo foi conduzido por um curto período (três meses) e que, apesar de alguns eventos adversos, os benefícios parecem ter superado o risco da terapia com PCSK9i. 51 O estudo GAUSS-2 52 avaliou evolocumabe versus ezetimiba em pacientes dislipidêmicos intolerantes a estatinas durante um período de três meses. A taxa de eventos adversos que levou à descontinuação do tratamento foi 8% no grupo evolocumabe – menor que no grupo ezetimiba (13%). Dor muscular ocorreu somente em 8% dos pacientes tratados com evolocumabe, versus 18% daqueles tratados com ezetimiba. A descontinuação por efeitos colaterais musculoesqueléticos ocorreu em 5% dos pacientes do grupo evolocumabe, taxa também inferior ao grupo ezetimiba (6%). 52 No estudo GAUSS-3, 53 pacientes intolerantes a estatinas foram tratados com evolocumabe 420 mg (com placebo ezetimiba) ou ezetimiba 10 mg por dia (com placebo evolocumabe). Mialgia foi relatada por aproximadamente 29% dos pacientes tratados com ezetimiba, e 21% dos tratados com evolocumabe. No entanto, sintomas musculares que levaram à interrupção do tratamento foi muito pouco frequente no grupo evolocumabe, ocorrendo somente em 1 dos 145 pacientes tratados. 53 Tal fato parece ser muito relevante, uma vez que sugere que a terapia com PCSK9i pode ser usada com sucesso em indivíduos com intolerância à estatina. Um dado interessante é o relato de indivíduos commutação nula do gene PCSK9. Uma mulher americana herdou uma mutação de seu pai e outra de sua mãe que culminou na eliminação da função da PCSK9. 54 A média dos níveis de LDL 457