ABC | Volume 112, Nº4, Abril 2019

Artigo de Revisão Ferrari et al Inibidores da PCSK9 na prática clínica Arq Bras Cardiol. 2019; 112(4):453-460 Figura 1 – Mecanismos do envolvimento da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 no metabolismo de LDL. A segurança da terapia com PCSK9i também foi avaliada. Em uma metanálise pré-definida do estudo FOURIER, a eficácia e a segurança do evolocumabe foram investigadas em pacientes com e sem DM2, além do efeito do evolocumabe sobre a glicemia e o risco de desenvolvimento de DM2. 35 Entre os indivíduos já com DM2, oito mil apresentavam dados disponíveis, e 25% deles estavam em tratamento com insulina. Entre os pacientes sem a doença, 38% tinham pré‑diabetes e 22% eram normoglicêmicos. Ambos os grupos eram homogêneos em termos de terapia com estatina, com 70% deles recebendo doses máximas. 35 O tratamento com evolocumabe reduziu significativamente o risco CV em ambos os grupos, e não aumentou o risco de desenvolvimento de DM2. Não houve piora nos níveis de glicose. Esses dados sugerem que a terapia com evolocumabe é segura e efetiva em pacientes com doença aterosclerótica. Ainda, o número necessário para prevenir um evento CV primário em um período de três anos em paciente com DM2 foi de apenas 37. Assim, o uso de PCSK9i em pacientes com doença CV aterosclerótica e DM2 pode ser particularmente atrativo do ponto de visa de custo-benefício. 35 Possíveis mecanismos anti-inflamatórios e efeitos pleiotrópicos O potencial de ação anti-inflamatório dos PCSK9i é incerto. Diferente das estatinas, não há evidências sobre um potencial papel dos PCSK9i na redução dos níveis de proteína C reativa (PCR), especialmente quando medidos por métodos ultrassensíveis (PCR-us). Duas metanálises recentes que avaliaram aproximadamente sete mil pacientes 36,37 não confirmaram essa hipótese. Apesar de a relação entre a PCSK9 e a espessura da camada íntima-média da carótida em pacientes sadios ser controversa, ela pode ter um papel no processo inflamatório, contribuindo para a doença aterosclerótica por mecanismos independentes do LDL. 38 Ainda não está definido se esses anticorpos monoclonais interagem com outras vias para induzir uma resposta anti-inflamatória, sendo necessárias mais investigações. A relação dos níveis séricos de PCSK9 com características da placa aterosclerótica também tem sido estudada. Em um estudo, 39 581 pacientes comDAC foram analisados utilizando ultrassonografia intravascular com técnica de histologia virtual, e mostrou que que níveis mais elevados de PCSK9 esteve associado com uma maior fração e quantidade de tecido necrótico central na aterosclerose coronária, independente dos níveis de LDL e terapia com estatina. 39 Assim, a PCSK9 parece exercer um papel além da regulação do LDL. Em outra subanálise do estudo FOURIER, 40 o evolocumabe foi eficaz em reduzir o risco inflamatório inicial em 27 564 pacientes com alto risco CV. Vale a pena ressaltar que o benefício relativo da terapia com essa droga para a prevenção de eventos CVs foi independente dos níveis basais de PCR. Apesar de os pacientes com níveis mais elevados de PCRus terem apresentado maior susceptibilidade a eventos CVs, esses pacientes também tenderam a obter maior benefício absoluto da terapia com evolovumabe. 40 Evidências sugerem que as células do músculo liso vascular produzem maior quantidade de PCSK9 em comparação a células endoteliais, principalmente em um microambiente inflamatório. Nas regiões em que há menor estresse de cisalhamento (força da fricção causada pelo sangue contra a íntima arterial), a expressão de PCSK9 está aumentada nas células musculares lisas. Além disso, LDL oxidado parece estar envolvido na regulação da expressão de PCSK9 modulando‑se a secreção de citocinas pró-inflamatórias, tais como interleucina-1 (IL-1), interlecuina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF- α ). 41 Corroborando esses achados, 456