ABC | Volume 112, Nº4, Abril 2019

Artigo de Revisão Ferrari et al Inibidores da PCSK9 na prática clínica Arq Bras Cardiol. 2019; 112(4):453-460 Tabela 1 – Indicações para o uso de inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9i) no Brasil, segundo a Diretriz Brasileira de Dislipidemias 24 Pacientes em alto risco para evento cardiovascular Em tratamento com estatinas na maior dose tolerada Terapia com estatina ou estatina + ezetimiba Intolerantes à estatina ou que não alcançaram as doses recomendadas de LDL ou não-HDL ↓ Evolocumabe (Repatha™) Alirocumabe (Praluent®) 140 mg por injeção subcutânea a cada duas semanas ou 420 mg uma vez por mês Ambas as doses reduzem LDL em aproximadamente 60% 25 75 mg ou 150 mg por injeção subcutânea a cada duas semanas As doses 75-mg e 150-mg estão associadas com reduções médias no LDL de 45% e 60%, respectivamente 25 brasileira, a eficácia e a segurança desses agentes foram reconhecidas por agências reguladoras no país. Dois PCSK9i foram aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e estão disponíveis comercialmente – o Praluent® (alirocumabe) e o Repatha™ (evolocumabe). 22 Suas indicações aprovadas no Brasil, dosagens e magnitude de redução de LDL alcançada estão resumidas na tabela 1. Recomendações gerais para o uso de PCSK9i em diretrizes clínicas Diversas diretrizes, incluindo as citadas nos parágrafos subsequentes, são unânimes em indicar o uso terapêutico de PCSK9i para os pacientes considerados em risco alto ou muito alto, e aqueles que não foram capazes de alcançarem os níveis desejáveis de LDL mesmo após uso de terapia hipolipemiante (tal como estatina na dose máxima tolerada, ou estatina mais ezetimiba). O instituto nacional para a excelência em saúde do Reino Unido (NICE, National Institute for Health and Care Excellence ) não recomenda o uso de PCSK9i para pacientes com hipercolesterolemia não familiar primária ou dislipidemia mista sem evidência de doença CV, independentemente da concentração de LDL. Em pacientes com alto risco CV, esses medicamentos são recomendados somente se a concentração de LDL persistir acima de 4,0 mmol/L (aproximadamente 154 mg/dL). Se o paciente for considerado de risco CV muito alto, a terapia com PCSK9i é recomendada somente se a concentração de LDL persistir acima de 3,5 mmol/L (aproximadamente 135 mg/dL). 23 Por outro lado, a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose 24 adotou uma abordagem muito menos conservadora. Naqueles pacientes com alto risco para doença CV, o objetivo terapêutico deve ser níveis de LDL abaixo de 70 mg/dL, ao passo que naqueles considerados em risco muito alto, a meta são níveis de LDL abaixo de 50 mg/dL. Corroborando essa medida, o consenso do American College of Cardiology de 2017 afirma que, para pacientes com risco mais elevado (tais como aqueles com síndrome coronária aguda ou DAC de múltiplos vasos), pode-se considerar como alvo um nível de LDL menor que 50 mg/dL. 25 Associações americanas de endocrinologia ( American Association of Clinical Endocrinologists e o American College of Endocrinology ) recomendam um nível de LDL < 55 mg/dL como alo terapêutico para: a) pacientes com doença CV aterosclerótica progressiva; b) pacientes com doença CV aterosclerótica em associação com diabetes e/ou doença renal crônica em estágio 3 ou 4; c) pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF) heterozigótica; e aqueles com d) doença CV aterosclerótica prematura. O consenso das sociedades europeias de cardiologia e aterosclerose ( European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force ) recomenda a terapia com PCSK9i quando os níveis de LDL estiverem ≥140 mg/dL e o paciente já estiver em terapia combinada (estatina e ezetimiba); ou quando os níveis de LDL forem ≥ 100 mg/dL nos casos de rápida progressão de doença CV aterosclerótica. 26 Nesses indivíduos, a terapia com PCSK9i é recomendada, objetivando-se atingir níveis de LDL abaixo de 70 mg/dL. 27 Pacientes com e sem diabetes mellitus Estudos epidemiológicos clínicos e pré-clínicos mostraram uma associação dos níveis de PCSK9 com resistência insulínica e o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). 28,29 Apesar de estudos genéticos apresentarem resultados contraditórios, parece existir uma associação positiva entre os níveis de PCSK9 e a incidência de DM2. 28 No estudo Dallas Heart, 29 os níveis de PCSK9 eram significativamente mais altos nos pacientes com DM2. O uso regular de estatinas e fibratos pode aumentar os níveis plasmáticos de PCSK9, 30,31 sendo que os fibratos podem aumentar esses níveis em até 25%. 31 Tal fato deve ser levado em consideração. As estatinas também podem aumentar a incidência de DM2. Uma metanálise incluindo mais de 91 mil pacientes acompanhados por quatro anos relatou um aumento de 9% no risco de DM2 com o uso de estatinas. 32 De fato, os dados mostram que o ganho de função no gene do receptor de LDL é capaz de impedir a capacidade secretora de insulina das células beta pancreáticas. 33 Portanto, é natural que o aumento de LDL pela inibição da PCSK9 possa induzir a um declínio na liberação da insulina e, assim, facilite o desenvolvimento de DM2. Com base nessa hipótese, uma metanálise que avaliou a terapia com PCSK9i em curto prazo (1,5 ano) relatou um aumento pequeno, mas significativo nos níveis plasmáticos de glicose e hemoglobina glicada. Além disso, tal aumento foi proporcional à redução no LDL, mas não foi suficiente para causar um impacto no surgimento de novos casos de DM2. 34 455