ABC | Volume 112, Nº4, Abril 2019

Artigo de Revisão Ferrari et al Inibidores da PCSK9 na prática clínica Arq Bras Cardiol. 2019; 112(4):453-460 captação de LDL por seus respectivos receptores presentes nos hepatócitos, com redução de níveis séricos e plasmáticos de LDL (Figura 1). 12,13 Um ponto importante sobre a relação causal entre os níveis de LDL e desfechos CVs é o comportamento dose-resposta observado. Uma vez que altos níveis de LDL aumentam o risco CV, quando seus níveis são reduzidos, a taxa de desfechos CVs adversos também reduz. Por exemplo, o estudo JUPITER demonstrou que o uso de estatina (rosuvastatina) por dois anos promoveu importante proteção aos pacientes, especialmente àqueles com níveis de LDL abaixo de 45 mg/dL. 14 Importância clínica O risco CV pode ser significativamente diminuído por reduções substanciais nos níveis de LDL. Quanto maior o risco, mais baixo é o nível de LDL que se estabelece como alvo. Nenhuma outra classe de agentes hipolemiantes havia estabelecido tal relação desde a descoberta das estatinas, 15 uma vez que os inibidores de PCSK9 (PCSK9i) conseguem promover uma redução adicional de até 60% nos níveis de LDL em comparação às estatinas. 9 O estudo FOURIER, 8 um ensaio clínico randomizado (ECR) publicado em 2017, incluiu mais de 27 mil pacientes com doença CV aterosclerótica e níveis de LDL ≥70 mg/dL. Os participantes, todos em tratamento com estatina, foram alocados aleatoriamente para receber terapia adicional com evolocumabe ou placebo por um período médio de 2,2 anos. No grupo que recebeu evolocumabe, houve uma redução média nos níveis de LDL de 30 mg/dL do basal; em valores absolutos, houve uma redução média de 56 mg/dL em comparação ao grupo placebo. Mais importante, uma redução de 15% foi encontrada para o desfecho primário – infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável, e mortalidade CV – e uma redução de 20% no desfecho duro composto secundário – morte por doença CV, IAM não fatal e acidente vascular cerebral não fatal. No final do estudo, observou-se uma redução no risco de 1,5% para ambos os desfechos primário e secundário, que se refletiu em uma redução no número necessário para tratar (NNT) de aproximadamente 67. Mais recentemente, o estudo ODYSSEY Outcomes 16 comparou o uso de alirocumabe mais estatina com o uso de somente estatina, na dose máxima tolerada, em aproximadamente 19 mil pacientes com risco CV muito alto durante 2,8 anos. Os níveis de LDL foram 53,3 mg/dL no grupo que recebeu alirocumabe e estatina em comparação a 101,4 mg/dL no grupo estatina, com redução de 54,7%. O desfecho primário foi ocorrência de eventos CV adversos importantes, o qual também foi significativamente mais baixo no grupo que recebeu terapia combinada. Além disso, ocorreu uma surpreendente redução de 15% nas mortes por todas as causas nesse grupo (NNT de aproximadamente 63). No estudo ODYSSEY Outcomes, 16 o LDL diminuiu 47 mg/dL após um ano de acompanhamento. Esse valor, com base nas análises do CTT ( Cholesterol Treatment Trialists ), 17 representaria uma redução de 24% no risco relativo de eventos CV importantes. No entanto, na prática, observou-se uma redução de somente 15%. Tal divergência pode ser explicada pela diferença no tempo de acompanhamento entre o estudo ODYSSEY Outcomes (2,5 anos) e nas análises do CCT (5 anos). De fato, os dados dos CTT apresentaram menor magnitude do benefício quanto à redução no LDL no primeiro ano. 17 Na análise do estudo FOURIER, 18 os benefícios clínicos do evolocumabe variaram conforme a gravidade e a extensão da DAC. Primeiramente, o evolocumabe reduziu os níveis de LDL em 61%. Segundo, os pacientes com perfil para maior risco foram os que mais se beneficiaram do uso de PCSK9i: observaram-se reduções no risco relativo de 20%, 18% e 21% para aqueles com IAM mais recente, múltiplos IAMs prévios, e doença de múltiplos vasos, respectivamente, versus 5%, 8% e 7%, respectivamente, naqueles sem essas complicações. Nos subgrupos de pacientes com alto risco, as reduções no risco absoluto em três anos foram superiores a 3% (3,4%; 3,7% e 3,6%, respectivamente), versus aproximadamente 1% no grupo com baixo risco (0,8%; 1,3% e 1,2%, respectivamente). Portanto, o NNT para prevenir o desfecho primário em um período de 3 anos foi 27-30 em cada um dos grupos de alto risco versus 54 em todos os pacientes com história de IAM, e 70-130 nos subgrupos de baixo risco. 18 Assim, em pacientes de manejo mais difícil e com maior risco de eventos, a redução no risco CV com evolocumabe foi maior. Nesse contexto, seria razoável, assim, direcionar esse tipo de terapia preferencialmente aos pacientes com dislipidemia mais grave, considerando as reduções nos níveis de LDL e, consequentemente, mais benefícios e melhor custo efetividade. Outro aspecto a ser considerado relaciona-se à regressão do volume do ateroma. Reduções importantes nos níveis de LDL podem promover tal efeito, como sugerido pelo estudo GLAGOV. 19 Nesse experimento, 968 pacientes foram incluídos em 226 centros de 32 países. Os participantes com DAC sintomática foram diagnosticados por angiografia coronária por tomografia computadorizada e receberam mensalmente evolocumabe (420 mg) ou placebo por 76 semanas, além de estatinas. No início do estudo, o nível médio de LDL dos participantes foi 93 mg/dL; ao final, os pacientes alocados para receberem evolocumabe atingiram níveis de 29 mg/dL versus 90 mg/dL nos controles. Ainda, o grupo evolocumabe apresentou maior regressão das placas ateroscleróticas (64,3% vs. 47,3%; p < 0,0001), fazendo com que o estudo GLAGOV tenha sido o primeiro a demonstrar os benefícios dos PCSK9i nas placas ateroscleróticas. 19 Esses resultados parecem ser relevantes para a prática clínica e ter validade externa. Estudos com animais têm papel fundamental no desenvolvimento de novas drogas. Em experimentos com camundongos, a administração de alirocumabe (3 ou 10 mg/kg) por 18 semanas reduziu os níveis circulantes de lipídios, atenuou o desenvolvimento de aterosclerose e melhorou a morfologia da placa. Quando usado em combinação com atorvastatina (3,6 mg/k/dia), houve maior redução da gravidade das lesões ateroscleróticas, de maneira dose dependente. 20 Contudo, estudos envolvendo amostras maiores, especialmente com seres humanos, ainda são escassos. Estima-se que 24 milhões de pacientes somente nos EUA são considerados elegíveis para a terapia com PCSK9i. 21 Apesar de não existirem esses dados para a população 454