ABC | Volume 112, Nº4, Abril 2019

Artigo de Revisão Inibidores de PCSK9: Importância Clínica, Mecanismos Moleculares, e Segurança na Prática Clínica PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice Filipe Ferrari, 1, 2 R icardo Stein, 1,2,3,4, 6 Marcelo Trotte Motta, 5 E milio Hideyuki Moriguchi 1,6, 7 Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares - Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), 1 Porto Alegre, RS – Brasil Grupo de Pesquisa em Cardiologia do Exercício (CardioEx) - Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), 2 Porto Alegre, RS – Brasil Faculdade de Medicina - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), 3 Porto Alegre, RS – Brasil Vitta Centro de Bem-Estar Físico, 4 Porto Alegre, RS – Brasil Universidade Estadual de Feira de Santana, 5 Feira de Santana, BA – Brasil Divisão de Medicina Interna - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, 6 Porto Alegre, RS – Brasil Departamento de Medicina Interna - Escola de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), 7 Porto Alegre, RS – Brasil Palavras-chave Doenças Cardiovasculares/fisiopatologia; Doença Arterial Coronariana/mortalidade; Pró-Proteína Convertase 9; LDL‑Colesterol; Lipoproteínas Anticoleserolêmiantes. Correspondência: Emilio Hideyuki Moriguchi • Universidade Federal do Rio Grande do Sul - Av. Paulo Gama, 110, CEP 90040-060, Farroupilha, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: emoriguchi@hcpa.edu.br Artigo recebido em 23/09/2018, revisado 28/10/2018, aceito em 01/11/2018 DOI: 10.5935/abc.20190029 Resumo A doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de mortalidade. Níveis circulantes elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no sangue estão associados com mortalidade cardiovascular, seja por um papel etiológico ou por sua associação com a progressão da DAC em si. Estudos clínicos randomizados mostram que, quando os níveis de LDL são reduzidos, o risco cardiovascular também é reduzido, o que reforça tal associação. O primeiro ensaio importante envolvendo um agente hipolipemiante da família da estatina, o estudo Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), foi publicado em 1994 e encontrou uma redução significativa na mortalidade de pacientes com risco cardiovascular elevado. Contudo, mesmo em estudos subsequentes com diferentes estatinas, observou- se um risco residual persistente, o qual aparentemente não mudou ao longo dos anos. Especula-se que esse risco se deve à intolerância às estatinas. Nesse cenário, existe um potencial para novos agentes hipolipemiantes que levem a uma verdadeira revolução no tratamento das dislipidemias. A descoberta recente dos inibidores de PCSK9 (PCSK9i), uma classe de anticorpos monoclonais, é extremamente promissora. A inibição da PCSK9 é capaz de promover uma redução média nos níveis de LDL de até 60%, com potencial para repercussões clínicas muito significativas, já que para cada redução de 38 mg/dL, parece haver uma redução de 22% no risco cardiovascular. Esta revisão aborda uma breve história dos PCSK9i, os principais ensaios envolvendo esses medicamentos, desfechos cardiovasculares, e aspectos relacionados a sua eficácia e segurança. Finalmente, os mecanismos moleculares e possíveis efeitos pleiotrópicos dos PCSK9i são também discutidos. Introdução As doenças cardiovasculares são responsáveis por quase metade das mortes em pessoas com idade inferior a 70 anos em todo o mundo. No Brasil, foram responsáveis por quase 30% das mortes em 2013. 1 Nas últimas décadas, evidências crescentes mostraram uma forte ligação entre os níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e a incidência de doença arterial coronariana (DAC). 2,3 A captação inadequada de LDL pelo fígado resulta em níveis aumentados de LDL e consequente incidência prematura de DAC. 4 O tratamento de dislipidemias envolve muitos fatores e, nesse contexto, mudanças no estilo de vida deveriam fazer parte de todas as prescrições médicas. Intervenções não farmacológicas, tais como exercício físico regular, não fumar (ou parar de fumar), e uma dieta saudável podem ter um impacto significativo no perfil lipídico. No entanto, uma parcela substancial de pacientes necessita de drogas hipolipemiantes (p.ex. estatinas, ezetimiba, fibratos) além das mudanças no estilo de vida para alcançar os níveis recomendados de LDL. 5 Nos últimos anos, foram alcançados avanços consideráveis nos medicamentos hipolipemiantes. 6 Quando usados adequadamente, esses agentes exercem um papel preponderante na prevenção de eventos cardiovasculares (CVs) adversos. 7 A terapia para a redução de níveis de LDL usando estatinas parece ter um impacto tanto na prevenção primária como na prevenção secundária de aterosclerose em pacientes com alto risco CV. 8 Contudo, alguns pacientes não alcançam níveis desejados de LDL mesmo com máximas doses de estatinas (como monoterapia ou até terapia tripla), ou mesmo quando a ezetimiba foi adicionada à terapia com estatina. Tal fato resulta em um risco residual importante para eventos CVs. 9,10 Assim, a busca por alternativas terapêuticas que possam reduzir os níveis de LDL de maneira mais agressiva, objetivando o alcance de melhores desfechos, continua. Entre os avanços recentes, talvez a classe de novos agentes hipolipemiantes que mais se destaca seja os de inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). 11 A PCSK9 é uma proteína que promove a degradação de receptores hepáticos de LDL, levando à hipercolesterolemia. 6,7 Os inibidores dessa proteína consistem em anticorpos monoclonais que aumentam a disponibilidade dos receptores de LDL. Quando a PCSK9 é inibida, ocorre uma maior 453