ABC | Volume 111, Nº2, Agosto 2018

Diretrizes 3ª Diretriz Brasileira de Transplante Cardíaco Arq Bras Cardiol. 2018; 111(2):230-289 de linfócitos e ou células T: parar infusão quando contagem de CD3 < 30 cel/mm 3 , linfócitos < 100 cel/mm 3 , CD4 e CD8 < 50 cel/mm 3 ). • Biópsia 3R:  Sem disfunção de enxerto: neste caso, indica-se pulsoterapia com metilprednisolona 1g/dia, por 3 dias e ajuste da dose de imunossupressores. Timoglobulina pode ser considerado em associação ao pulso com corticoide. Nova biópsia é realizada em 2 semanas.  Com disfunção do enxerto: neste caso, indica-se a associação de pulsoterapia com metilprednisolona 1 g/dia, por 3 dias, com terapia citolítica, com uso de imunoglobulina antitimócito ou ATS, 1,5 mg/kg/dia, uma vez ao dia, por 5 a 7 dias (com interrupção baseada na contagem de linfócitos e ou células T: parar infusão quando contagem de CD3 < 30 cel/ mm 3 , linfócitos < 100 cel/mm 3 , CD4 e CD8 < 50 cel/mm 3 ). * Pesquisar rejeição humoral. PO: pós-operatório; EV: via endovenosa; VO: via oral; ATS: timoglobulina. Nos casos de instabilidade hemodinâmica, o uso de dispositivos de suporte circulatório ou ventricular deve ser considerado. Em casos de rejeição recorrente e refratária ao manejo terapêutico habitual, sugerem-se a conversão de ciclosporina para tacrolimus e uso de micofenolato como alternativas à azatioprina. Há relatos em literatura de experiências com conversão de um dos agentes para drogas inibidoras mTOR bem como seu acréscimo ao regime padrão como quarta droga (Figura 4.1). Alguns centros ainda relatam uso, em associação, de metotrexato na dose de 5 a 15mg/semana emcursos curtos de 3 até ummáximo de 12 semanas, observando-semielossupressão, bem como nefro/hepatotoxicidade. Outra droga citada é ciclofosfamida, em doses entre 0,5 a 1,5 mg/kg/dia, a serem avaliadas considerando tolerância e resposta do paciente. 183 Para casos refratários, podemos ainda considerar o uso de fotoférese, que consiste em técnica de aférese na qual o plasma rico em leucócitos é tratado com agente fotossensibilizante exposto a radiação ultravioleta A. Esta técnica também foi avaliada na prevenção de rejeição com bons resultados e menor risco de infecção. 184 C) Rejeição Aguda Humoral ou Mediada por Anticorpos A rejeição aguda humoral ou mediada por anticorpos ocorre pela presença de pré-sensibilização a antígenos anti- HLA ou não HLA do doador ou pela produção de anticorpos de novo específicos contra o endotélio vascular do doador, que levam à fixação e à ativação da cascata do complemento e à consequente resposta imune. Esta resposta inclui a produção de citocinas, infiltração de macrófagos, o aumento da permeabilidade vascular e a trombose microvascular, podendo culminar na disfunção do enxerto, no desenvolvimento de DVE e na redução da sobrevida. 171 Por se tratar de uma entidade com padronização recente, ainda com muitas dúvidas sobre a melhor estratégia para o diagnóstico, sua real incidência é desconhecida, variando de 3 a 85%. 171 Estudo baseado na última classificação demonstrou presença de rejeição humoral em 34% das biópsias;186 dados nacionais não são disponíveis. Do ponto de vista histológico, a rejeição humoral caracteriza-se pela presença de lesão dos capilares miocárdicos com edema das células endoteliais e acúmulo de macrófagos ativados no interior. Edema intersticial e hemorragia podem estar presentes, bem como neutrófilos na parede e ao redor dos capilares. Trombos intravasculares e necrose de miócitos, na ausência de infiltrado celular, também podem ser vistos, em especial nos casos mais graves. 172 Atualmente, a fração do complemento C4d no capilar é o principal marcador para o diagnóstico imunopatológico da rejeição humoral, apesar de limitações. 171 Esta proteína liga- se de forma covalente ao endotélio no local da ativação do complemento e persiste de forma mais duradoura que o C1q e C3. A presença da fração C3d do complemento também é usada para o diagnóstico de rejeição humoral, no entanto sua clivagem ocorre mais tardiamente, indicando progressão da ativação do complemento. 171 A combinação de C4d e C3d por imunofluorescência parece predizer disfunção ventricular e mortalidade melhor que C4d isoladamente. 185 O antígeno CD68, marcador de macrófago, acumulado nos vasos, também auxilia no diagnóstico de rejeição humoral. 172 As técnicas de imunofluorescência (C4d e C3d) e imuno- histoquímica (C4d e CD68) podem ser utilizadas e parecem apresentar boa correlação, apesar de maior número de estudos Tabela 4.23 – Tratamento de rejeição aguda celular Biópisa Achados histopatológicos Ausente Presente 1R Sem tratamento adicional, rever esquema imunossupressor Pesquisar rejeição humoral e doença vascular do enxerto 2R PO recente: Metilpredinisolona 1 grama/dia, EV, por 3 a 5 dias PO tardio: Prednisona 1mg/kg/dia VO por 5 a 7 dias Metilpredinisolona 1 grama/dia, EV, por 3 a 5 dias + ATS 1,5mg/kg/dia EV por 5 a 7 dias* 3R Metilpredinisolona 10 a 15 mg/kg EV por 3 a 5 dias + ATS 1,5 mg/kg/dia por 5 a 7 dias (se rejeição persistente) Metilpredinisolona 10 a 15 mg/kg EV por 3 a 5 dias + ATS 1,5mg/kg/dia EV por 5 a 7 dias* * Pesquisar rejeição humoral. PO: pós-operatório; EV: via endovenosa; VO: via oral; ATS: timoglobulina. 264