ABC | Volume 111, Nº2, Agosto 2018

Diretrizes 3ª Diretriz Brasileira de Transplante Cardíaco Arq Bras Cardiol. 2018; 111(2):230-289 Tabela 4.7 – Recomendações para uso de inibidores do sinal de proliferação Classe de Recomendação Indicações Nível de evidência IIa Em associação a inibidor da calcineurina em dose reduzida, visando à redução da doença vascular do enxerto B Em associação ao inibidor de calcineurina em dose reduzida em pacientes com deterioração de função renal Em substituição do inibidor de calcineurina, em pacientes com deterioração progressiva da função renal a despeito de dose reduzida de inibidor de calcineurina no pós-transplante tardio IIb Em paciente com infecção por CMV recorrente, associado a inibidor de calcineurina em dose baixa C CMV: citomegalovírus. séricos são mantidos em níveis mais elevados no primeiro ano pós-transplante e em níveis reduzidos nos anos subsequentes. Os efeitos tóxicos principais são insuficiência renal, hipertensão arterial, dislipidemia, hipocalemia, hipomagnesemia e neurotoxicidade. Hiperplasia gengival e hirsutismo são outros efeitos colaterais associados. 125,126 B) Tacrolimus Também conhecido como FK-506, é um macrolídeo derivado do fungo Streptomyces tsukubaensis , que age pela mesma via farmacológica da ciclosporina. Aprovada em 2006 pelo Food and Drug Administration (FDA) para o transplante de coração, seu uso tem crescido e, atualmente, é o inibidor da calcineurina mais utilizado no mundo. Múltiplos estudos randomizados comparando o tacrolimus e a ciclosporina demonstraram resultados similares em sobrevida. Dois estudos reportaram um modesto benefício na preservação da função renal, enquanto um estudo evidenciou maior incidência de diabetes com o uso do tacrolimus. No tocante à rejeição aguda, o uso do tacrolimus também demonstrou diminuição na incidência de rejeição aguda tratada e comprovada por biópsia. Assim, na presença de rejeição moderada à grave frequentes e persistentes, a conversão de ciclosporina para tacrolimus tem sido preconizada. 127,128 4.1.2.3. Antiproliferativos: Azatioprina e Micofenolato Os antiproliferativos ou antimetabólicos interferemna síntese dos ácidos nucleicos e exercem seu efeito imunossupressor por meio da inibição da proliferação dos linfócitos T e B. A) Azatioprina A azatioprina é uma pró-droga rapidamente hidrolisada em sua forma ativa, a 6-mercaptopurina, na corrente sanguínea. Subsequentemente convertida em thio-inosina-monofosfato, incorpora-se ao DNA dos linfócitos T e B inibindo a síntese de nucleotídeos, prevenindo a mitose e a consequente proliferação destas células. Os principais efeitos colaterais são mielossupressão, hepatotoxicidade e pancreatite. 129 B) Micofenolato O micofenolato sódico (apresentação entérica do micofenolato de mofetila) é também uma pró-droga rapidamente hidrolisada na corrente sanguínea em sua forma ativa, o Micofenolato Ácido (MPA). O MPA age como um inibidor reversível da inosina fosfato desidrogenase, uma enzima crítica na síntese do nucleotídeo guanina. Na ausência desta enzima, os linfócitos T e B tornam-se incapazes de sintetizar RNA e DNA. Os principais efeitos colaterais são mielotoxicidade e toxicidade gastrintestinal (incluindo náuseas, gastrite e diarreia). Não apresenta nefrotoxicidade e causa menor depleção medular do que a azatioprina. 130 Estudo randomizado multicêntrico, comparando o micofenolato com a azatioprina demonstrou que, entre os pacientes tratados, o uso do micofenolato de mofetila resultou em menores taxas de óbito e rejeição tratada. Entretanto, quando analisados à luz do conceito de intenção de tratar, os mesmos efeitos foram neutralizados. Estudos recentes também demonstraram possível efeito protetor do micofenolato no que diz respeito à DVE e neoplasias. A azatioprina está relacionada a menores taxas de infecção por CMV, herpes simples e zoster, e à menor incidência de sintomas gastrintestinais. 131,132 Atualmente o micofenolato sódico é o antiproliferativo de escolha, entretanto, em pacientes chagásicos, Bacal et al. 133 demonstrarammenor taxa de reativação da doença de Chagas e óbito em pacientes utilizando protocolo com azatioprina vs. micofenolato. 4.1.2.4. Inibidores do Sinal de Proliferação: Sirolimus e Everolimus A mais recente classe de agentes imunossupressores é a dos inibidores da proliferação do sinal ou inibidores da mTOR (sigla do inglês Mammalian Target of Rapamycin ). Os dois fármacos representativos da classe, sirolimus e everolimus, têm mecanismos de ação semelhantes. Estruturalmente, ambos são similares ao tacrolimus, porém exercem seus efeitos imunossupressores independentemente da via inibidora de calcineurina. Os fármacos formam um complexo intracelular com a enzima FKBP12, inibindo a atividade da proteína mTOR. Esta, por sua vez, está envolvida na transdução do sinal da IL-2 e, quando inibida, impede, consequentemente, a proliferação de linfócitos T e B. 134 A) Sirolimus O sirolimus ou rapamune é um antibiótico macrolídeo derivado do fungo Streptomyces hygroscopicus . Não apresenta efeito nefrotóxico inerente, porém pode aumentar os efeitos nefrotóxicos dos inibidores da calcineurina, quando utilizados 255