ABC | Volume 111, Nº2, Agosto 2018

Artigo de Revisão Leite et al Aspirina e terapia hormonal no câncer de mama Arq Bras Cardiol. 2018; 111(2):205-212 Tabela 1 – Tamoxifeno e perfil lipídico Alterações Colesterol total LDL-c HDL-c Triglicerídeos Tamoxifeno Redução Redução Alteração Discreta Aumento LDL-c: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; HDL-c: lipoproteína de alta densidade colesterol. Moduladores seletivos do receptor do estrogênio e doença arterial coronariana Mesmo após a consolidação do uso clínico do tamoxifeno, não há evidência definitiva sobre seu efeito na Doença Arterial Coronariana (DAC). As evidências sugerem discreto efeito protetor do tamoxifeno para a morte por DAC. Existe controvérsia sobre os efeitos dos MSRE na aterosclerose e suas complicações (Tabela 2). A publicação do estudo RUTH ( Raloxifene Use for The Heart ) 21 confirmou efeito neutro para o raloxifeno. As evidências disponíveis na literatura mundial sugerem efeitos neutros ou discretos benefícios do uso dos MSRE no risco cardiovascular global. 25 No NSABP, 26 13.388 mulheres commaior risco de câncer de mama foram distribuídas para receber tamoxifeno 20 mg ao dia ou placebo. Oacompanhamento cardiovascular estava disponível para 13.194mulheres, das quais 1.048 tinhamDAC clinicamente manifesta. As taxas de eventos cardiovasculares não foram significativamente diferentes entre as mulheres que receberam tamoxifeno e as que receberam placebo, independentemente da doença preexistente. Estudo caso‑controle de mulheres diagnosticadas com câncer de mama encontrou que o uso de tamoxifeno não esteve associado ao risco reduzido de infarto do miocárdio para os 137 casos de infarto observados. 27 Outro estudo de caso-controle demonstrou que as mulheres com câncer de mama que receberam tamoxifeno tiveram risco reduzido de angina pectoris ou infarto do miocárdio (RC 0,4; IC95%, 0,2-0,7) em comparação com as pacientes que não receberam. 28 Nordenskjold et al., 29 relataram redução significativa da mortalidade por DAC em mulheres que receberam 5 anos vs. 2 anos de tamoxifeno, com dose superior de 40 mg ao dia. O estudo conduzido pelo Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 30 relatou redução na mortalidade por DAC emmais de 15 mil mulheres randomizadas para receber aproximadamente 5 anos de tamoxifeno vs. placebo, porém sem significância estatística (120 vs. 132 mortes; p = 0,06). Moduladores seletivos do receptor do estrogênio e aspirina O câncer pode levar a um estado de hipercoagulabilidade, anormalidades plaquetárias e eventos tromboembólicos. As plaquetas podem contribuir com o processo de metástase pela promoção de angiogênese e pela liberação do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF). 31,32 As plaquetas e os componentes da cascata de coagulação envolvem as células tumorais, o que impede a lise por células natural killer , permitindo a propagação de metástases. O tamoxifeno aumenta rapidamente o cálcio livre em plaquetas humanas. 33,34 Jhonson et al., 35 demonstraram que o tamoxifeno e seu metabólito 4-hidroxitoxiferaxifeno alteraram a função plaquetária, com redução do potencial angiogênico e metastático. As proteínas angiogênicas são liberadas durante o processo de ativação plaquetária, e a deposição de plaquetas é observada na localização do tumor. 36 As formas alfa e beta do RE foram encontradas na membrana plaquetária. 37,38 Alguns estudos sugeriram que o estradiol, bem como os metabólitos do tamoxifeno, pode aumentar a agregação plaquetária, sugerindo que a ocupação do RE pode influenciar na liberação de proteínas intraplaquetárias, como o VEGF e a endostatina, quando as plaquetas são estimuladas no ambiente tumoral. 39 Holmes et al., 40 realizaram estudo que avaliou as concentrações de VEGF e endostatina antes e após tamoxifeno ou inibidores da aromatase em 30 mulheres com câncer de mama. A terapia com tamoxifeno resultou em aumento das concentrações de VEGF nas plaquetas, mas sem alteração no VEGF plasmático. O uso de aspirina atenuou o aumento de VEGF associado ao tamoxifeno e reduziu os níveis séricos de VEGF. Os dados deste estudo sugerem que a terapia antiplaquetária pode interferir nos níveis de proteína angiogênica em mulheres tratadas com terapia endócrina. Mulheres com câncer de mama, que usaram tamoxifeno e 45 dias de aspirina, tiveram redução dos níveis intraplaquetários de VEGF, além de aumento dos níveis séricos e intraplaquetários do fator antiangiogênico trombospondina-1. 41 Estas alterações se reverteram com a descontinuação da aspirina. Neste estudo, foi utilizada a dose de 325 mg ao dia. A aspirina diminuiu os efeitos pró-angiogênicos do tamoxifeno, sugerindo que a terapia antiplaquetária pode melhorar a eficácia do tamoxifeno. Cheng et al., 42 conduziram estudo que demonstrou que a aspirina não só inibe o crescimento da linha celular de câncer de mama RE-positivo MCF-7, como também possui função potencial para superar a resistência ao tamoxifeno nas linhas celulares MCF-7/TAM. A ação concomitante da aspirina faz com que as células se tornem mais sensíveis ao tamoxifeno, indicando que a aspirina pode regular proteínas, para superar a resistência ao tamoxifeno. O estudo RUTH 21 avaliou os efeitos da terapia antiplaquetária concomitante ao uso de raloxifeno no risco de TEV. O aumento do risco de TEV com o raloxifeno em comparação com o placebo não foi diferente entre as mulheres que usaram agentes antiplaquetários e aquelas que não usaram. 43 As principais conclusões dos estudos citados estão sumarizadas na Tabela 3 . Aspirina e prevenção do câncer Estudo prospectivo observacional com 4.164 mulheres com câncer de mama, demonstrou que, entre as mulheres que vivem pelo menos 1 ano após o diagnóstico de câncer de mama, o uso de aspirina foi associado com redução no 208