ABC | Volume 115, Nº2, Agosto 2020

Artigo de Revisão Trombetta et al. BDNF na proteção cardiovascular e exercício Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):263-269 A importância dos níveis circulantes do BDNF na proteção cardiovascular ficou evidente no estudo prospectivo de coorte do Framingham Heart Study (FHS). 40 Para avaliar uma relação potencialmente causal entre os níveis de BDNF e DCV, foi realizada uma análise de randomização mendeliana usando as metas do exemplo CARDIoGRAM (Gene de Doença da Artéria Coronária Genômica-Replicação Ampla e Meta-Análise). Nesse estudo, realizado com uma grande amostra de base comunitária, os investigadores observaram que níveis mais elevados de BDNF estão associados a menor risco de eventos cardiovasculares e morte, independente dos fatores de risco padrão, incluindo marcadores de inflamação de baixo grau, índice de massa corporal (IMC), atividade física e depressão. 40 De fato, um papel importante do BDNF no sistema cardiovascular é a promoção da angiogênese vascular e aumento na densidade capilar. 41 Estudos revelaram que o BDNF atua nas células endoteliais promovendo a neovascularização em resposta a estímulos hipóxicos por meio da via de Akt. 42-44 A primeira evidência do envolvimento do BDNF no processo de angiogênese veio do estudo de Donovan et al., 45 sobre o desenvolvimento do miocárdio embrionário, no qual foi evidenciado que a superexpressão do BDNF está associada a um aumento da densidade capilar. Recentemente, um elegante estudo experimental demonstrou, pela primeira vez, que o BDNF promove a formação de tubos angiogênicos por meio da geração de ROS derivados da NADPH oxidase (NOX) pela transdução de sinal do receptor TrkB, provavelmente via ativação de Akt, resultando na migração de células endoteliais. 8 O estudo sugere que: TrkB ⇒ NADPH oxidase 2 (Nox2) ⇒ ROS ⇒ Phosphoinositide 3-kinase (P I3K)/Akt. 8 De fato, o BDNF tem sido consistentemente implicado na angiogênese e na manutenção da integridade vascular. Especificamente no endotélio, além da ligação do BDNF com seu receptor de alta afinidade TrkB 25,46 há, também, a expressão do receptor p75, cuja ligação com o pró-BDNF tem sido relacionada com apoptose de músculos lisos vasculares. 47,48 Considerando a localização conjugada do BDNF-TrkB e pró-BDNF-p75 no endotélio e devido à atuação fisiológica antagônica existente entre o BDNF e pró-BDNF, é importante se levar em conta o equilíbrio entre plasticidade/ sobrevivência e apoptose sobre o fluxo sanguíneo periférico através da razão BDNF/pró-BDNF. Mais recentemente, a ligação entre esse neurotrófico e a proteção cardiovascular foi evidenciada em estudo de Okada et al., 49 realizado com camundongos knockout condicionais de BDNF, nos quais a expressão do BDNF foi sistemicamente reduzida. Nesse estudo os autores demonstraram que um mecanismo mediado pelo Sistema Nervoso Central está envolvido na regulação da função cardíaca após o infarto do miocárdio. Os insultos isquêmicos são transmitidos do coração para o Sistema Nervoso Central através de fibras nervosas aferentes cardíacas após o infarto do miocárdio, aumentando assim a expressão neuronal do BDNF. Um aumento no BDNF circulante promove a sobrevivência dos cardiomiócitos e está associado ao aumento da expressão de fatores pró- angiogênicos. Comparativamente, os animais knockout tiveram maior dano miocárdico após o infarto experimental em comparação com camundongos do tipo selvagem. 49 Neste contexto, o polimorfismo Val66Met pode afetar as concentrações séricas de BDNF e, consequentemente, influenciar a atividade dos tecidos que contenham os receptores TrkB, sejam eles neurônios ou mesmo tecidos periféricos, como as células endoteliais vasculares. BDNF e Efeitos Cognitivos do Exercício Há muitas evidências de que o exercício físico, principalmente o aeróbio, tem efeito benéfico em domínios cognitivos, particularmente nas funções executivas e de memória e reduz a atrofia hipocampal no final da idade adulta, e que o BDNF está fortemente envolvido. 11,50-57 Estudos epidemiológicos e de intervenção reforçam a ideia de usar a atividade física como uma estratégia para aumentar a neuroplasticidade em condições patológicas. 58 Vários estudos têm demonstrado que o exercício físico não apenas causa mudanças estruturais no cérebro, mas também protege contra o declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento. 57,59 O exercício físico ativa cascatas moleculares e celulares que promovem a plasticidade neuronal e a neurogênese, induzindo a expressão do gene que codifica o BDNF. 10,60 As concentrações periféricas de BDNF aumentam tanto no exercício aeróbico agudo como no crônico, sendo que a magnitude desse aumento parece ser dependente da intensidade do exercício. 61 Adicionalmente, maiores benefícios cognitivos são obtidos quanto maior for a duração do programa e da sessão de exercícios e quanto mais idosos forem os indivíduos, sendo que as mulheres apresentam maiores benefícios que os homens. 56 A diferença entre os gêneros no BDNF do líquido cefalorraquidiano a favor das mulheres pode ser devido a efeitos hormonais, 23 já que os receptores estrogênicos se localizam nas células que expressam o BDNF e seu receptor TrkB, sendo que o estrogênio regula a expressão de BDNF. 62 Interessantemente, esse benefício do exercício ocorre mesmo em homens adultos jovens. Isso foi evidenciado num estudo de coorte com homens jovens suecos alistados no serviço militar aos 18 anos (n=1.221.727), 50 no qual foi encontrada significativa associação positiva entre a aptidão cardiovascular e desempenho cognitivo após o ajuste para fatores de confusão relevantes. Em grande parte, os benefícios do exercício sobre a produção do BDNF e a plasticidade neuronal estão relacionados ao aumento da vascularização cerebral e muscular. De fato, em uma recente revisão 63 os autores evidenciaram que os benefícios cognitivos decorrentes da boa aptidão cardiovascular estão relacionados ao aumento da circulação cerebral e à angiogênese. Essa importante adaptação permite o aumento do fluxo e a regulação positiva das neurotrofinas no nicho neurogênico do hipocampo, fenômeno que ocorre mesmo após as sessões agudas de exercícios. 63 Especificamente, estudos sobre o efeito do exercício agudo e crônico sobre a concentração sérica de BDNF ainda trazem resultados controversos. Por exemplo, em estudo comparando os efeitos crônicos e agudos do exercício físico sobre a concentração sérica de BDNF, ficou demonstrado que uma única sessão de exercício foi capaz induzir aumento transitório 265