ABC | Volume 115, Nº2, Agosto 2020

Artigo de Revisão Trombetta et al. BDNF na proteção cardiovascular e exercício Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):263-269 na literatura que as neurotrofinas estão implicadas em importantes funções cardiovasculares. 7 Mais recentemente, um importante estudo demonstrou a relação do BDNF circulante com o sistema vascular, especificamente com a angiogênese, por meio da regulação por espécies reativas de oxigênio (ROS). 8 Portanto, além da função no sistema nervoso, evidências acumuladas sugerem que o BDNF também é importante para o sistema cardiovascular. Devido à relação do BDNF com a angiogênese, com o aumento da vasodilatação e perfusão tecidual, ele é mais um elo importante entre estilo de vida e saúde vascular, com repercussões na estrutura cerebral e função cognitiva em adultos idosos. 9 Um estilo de vida que inclua engajamento cognitivo, prática regular de exercício físico e dieta saudável é estratégia chave para manter a saúde cerebral durante o envelhecimento. 9 Nesse contexto, vários estudos demonstraram que o exercício é um dos principais fatores no aumento dos níveis séricos de BDNF 10-12 e que o aumento dos níveis do BDNF é o elemento chave que liga o exercício aos benefícios cognitivos. 13 Entretanto, as variações na concentração de BDNF circulante, inclusive seu aumento em resposta ao treinamento físico, 12 podem ser explicadas por uma variante genética do BDNF, um polimorfismo funcional de nucleotídeo único (SNP), responsável pela substituição do aminoácido Valina por uma Metionina na posição 66 do códon. O polimorfismo Val66Met, condição que ocorre em 20-30% da população caucasiana, 14-16 prejudica a secreção regulada e o tráfego intracelular de BDNF. 14,17 Estas novas descobertas têm aberto um novo campo de investigação em medicina cardiovascular e terapêutica. Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo (BDNF) O BDNF é a neurotrofina mais expressa no sistema nervoso central, encontrada em altas concentrações no hipocampo e córtex cerebral. É molécula-chave envolvida na manutenção da plasticidade sináptica e na sinaptogênese do hipocampo, local de aquisição e consolidação da memória. 18,19 A produção e secreção alteradas de BDNF foram demonstradas em várias doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. 20-22 Em indivíduos cognitivamente normais, a concentração de BDNF no líquido cefalorraquidiano diminui ao longo da vida na ausência de demência, sendo que a menor concentração de BDNF no líquido cefalorraquidiano foi associada fortemente com memória prejudicada e menor função executiva. 23 Conhecimentos atuais apontam para o fato de que a cognição anormal está associada à diminuição BDNF no hipocampo, sendo esse um fator determinante do prejuízo de fatores como aprendizagem, depressão, humor, transtornos de ansiedade e esquizofrenia. 24 Enquanto o BDNF promove sobrevivência neuronal e realça a plasticidade sináptica pela ativação de seu receptor tirosina-quinase B (TrkB), seu predecessor pró-BDNF atua de maneira antagônica, resultando em apoptose celular ao interagir com o receptor p75 das neurotrofinas (p75NTR). Essa importante função demonstra que ambos estão envolvidos em diferentes funções fisiológicas. 25,26 O BDNF é produzido pré-sinapticamente nos corpos celulares dos neurônios sensoriais projetados no corno dorsal, enquanto que no hipocampo é produzido predominantemente pelos dendritos pós-sinápticos. 22,27,28 Perifericamente, o BDNF sérico é encontrado nas plaquetas do plasma sanguíneo e é formado pelas células do endotélio vascular e pelas células sanguíneas mononucleadas periféricas. 29,30 Seu potencial terapêutico é caracterizado por sua capacidade de atravessar livremente a barreira hemato-encefálica em ambas as direções, via alta capacidade de saturação do sistema transportador. 22,30,31 No sistema nervoso periférico, o BDNF ainda apresenta um papel adicional, atuando na regeneração axonal. Vale ressaltar que o gene BDNF e seu receptor TrkB são expressos não só no encéfalo, mas também em outros locais do organismo, tais como coração, pulmões e tecido endotelial, 26,32,33 demonstrando sua funcionalidade em outros órgãos e tecidos do organismo. O gene BDNF está localizado no braço curto (p) do cromossomo 11 (11p13) e compreende 11 exons e 9 promotores funcionais. 34 Um polimorfismo funcional de ocorrência natural no gene do BDNF humano no nucleotídeo 196 (G/A) codifica uma substituição de aminoácido valina pela metionina na posição 66 (Val66Met ou Met66Met). Este polimorfismo resulta em menor produção e menores quantidades circulantes de BDNF 14 e tem sido associado a maior suscetibilidade de distúrbios neurodegenerativos. Funcionalmente, os polimorfismos Met66Met e Val66Met causam prejuízos no tráfego intracelular e na secreção regulada em neurônios. 14,17 De fato, a herança desse polimorfismo tem sido associada com pior desempenho cognitivo em idosos saudáveis 35 e prejudica a memória de indivíduos. 14 Além disso, o polimorfismo Val66Met leva a um volume hipocampal 4 a 11% menor, observado por ressonância magnética em adultos saudáveis. 23 BNDF e Função Cardiovascular A ligação entre as doenças cardíacas e deterioração cognitiva tem sido reportada na literatura. 36,37 Alguns autores acreditam que o mecanismo da “demência cardiogênica” envolva a hipoperfusão cerebral crônica devido à redução no débito cardíaco por várias doenças cardiovasculares. 38,39 Embora a associação entre distúrbios cognitivos e fatores de risco cardiovascular seja complexa e possivelmente mediada por diferentes mecanismos, a presença de alterações microvasculares cerebrais, clinicamente manifestas ou silenciosas, estão envolvidas. Adicionalmente, recente estudo 24 forneceu novos insights sobre o potencial mecanismo molecular pelo qual a doença cardíaca induza a disfunção cerebral. Esses autores, estudando um modelo de camundongo transgênico que tem superexpressão cardíaca específica de microRNA-1-2 (miR-1-2), observaram que a superexpressão cardíaca do miR-1 também induziu a anormalidades comportamentais que estão associadas à regulação negativa da expressão do BDNF no hipocampo. A compreensão mais ampla da forma pelo qual as doenças cardíacas afetam a função cognitiva pode levar a novas estratégias terapêuticas. 264