ABC | Volume 111, Nº2, Agosto 2018

Ponto de Vista Mudança do Desfecho Primário na Reta Final do Estudo ISCHEMIA: o Elefante na Sala Downstream Change of the Primary Endpoint in the ISCHEMIA Trial: the Elephant in the Room Luis Cláudio Lemos Correia 1 e Anis Rassi Junior 2 Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Hospital São Rafael, Fundação Monte Tabor, 1 Salvador, BA - Brasil Hospital do Coração - Anis Rassi, 2 Goiânia, GO - Brasil Correspondência: Luís Cláudio Lemos Correia • Av. Princesa Leopoldina, 19/402. CEP 40150-080, Graça, Salvador, BA – Brasil E-mail: lccorreia@cardiol.br , lccorreia@terra.com.br Artigo recebido em 09/05/2018, revisado em 16/05/2018, aceito em 16/05/2018 Palavras-chave Isquemia Miocárdica/fisiopatologia; Cateterismo Cardíaco; Revascularização Miocárdica; Estudos de Avaliação; Resultado do Tratamento. DOI: 10.5935/abc.20180145 O estudo ISCHEMIA ( International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches , NCT01471522), 1,2 tem como objetivo superar as limitações de estudos anteriores na identificação da melhor estratégia de tratamento de pacientes com doença coronária estável. A intervenção coronária percutânea, e a cirurg ia de revascularização miocárdica têm sido utilizados com sucesso para melhorar os sintomas de angina e a qualidade de vida dos pacientes com obstruções graves das artérias coronárias. Resultados de estudos prévios, tais como o COURAGE ( Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation ), o BARI 2D ( Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes ), e o FAME 2 ( Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation ) não demonstraram qualquer diferença na mortalidade ou ocorrência de infarto do miocárdio entre pacientes com doença coronária estável tratados com procedimentos invasivos e pacientes que receberam tratamento medicamentoso. Contudo, esses estudos tinham uma proporção considerável de pacientes sem isquemia miocárdica importante, o que pode ter subestimado os efeitos positivos da revascularização. Assim, o estudo ISCHEMIA foi planejado para resolver essa questão, incluindo somente pacientes com isquemia moderada ou grave. O principal objetivo do estudo ISCHEMIA 1,2 é testar a hipótese de que o uso de uma estratégia invasiva de rotina com cateterismo cardíaco seguido de revascularização (intervenção coronária percutânea ou a cirurgia de revascularização miocárdica) mais tratamento clínico é superior à estratégia conservadora do tratamento clínico. O ISCHEMIA é um estudo financiado pelo National Institutes of Health e consiste no maior ensaio clínico que compara estratégias alternativas de tratamentos em pacientes com doença coronária estável. Com um tempo médio de acompanhamento de aproximadamente 3,5 anos (mínimo de 12 meses), o estudo foi delineado para detectar (com poder de 83% e alfa bicaudal de 5%) uma redução relativa de 18% (de 20% para 16,4%) no desfecho primário composto com a estratégia invasiva em comparação à estratégia conservadora. A inclusão dos pacientes iniciou‑se em meados de 2012 e terminou recentemente (31 de janeiro de 2018), com 5179 participantes randomizados em 328 locais em 37 países. 1,2 Mudança no protocolo do estudo Recentemente, soubemos que o protocolo do estudo ISCHEMIA publicado no ClinicalTrials.gov sofreu uma importante modificação em janeiro de 2018, apenas 11 meses antes do período estimado de conclusão do estudo (7 anos). O desfecho primário composto foi modificado de morte cardiovascular ou infarto não fatal (versão 2012) para um desfecho de 5 componentes que incluiu parada cardíaca com ressuscitação, internação por angina instável e internação por insuficiência cardíaca (versão de janeiro de 2018). 1,2 Em fevereiro de 2018, a versão completa do protocolo do estudo ISCHEMIA 2012 foi publicado no ClinicalTrials.gov. Nessa versão, afirmou-se que se a incidência do desfecho primário nos grupos randomizados fosse menor que a esperada, um comitê consultivo poderia decidir prolongar o acompanhamento ou modificar o desfecho primário. Adesão rigorosa ao protocolo é um aspecto essencial da metodologia de um ensaio clínico. Estender o período de acompanhamento melhora a precisão do efeito real e preserva a hipótese principal do estudo. No entanto, uma vez que o desfecho primário é selecionado, o ensaio deve proceder sem alterações. Apesar de os pesquisadores afirmarem que a reformulação dos desfechos poderia vir a ser necessária após o início do estudo, 3 tais mudanças aumentamo risco de erro tipo I. 4 A decisão de mudar o desfecho primário é considerada apropriada e livre de viés quando realizada com base em informações externas, independentes dos dados do estudo, como, por exemplo, resultados de outros estudos. Por outro lado, a modificação no desfecho primário baseada em dados do próprio promove efeito negativo sobre a validade dos resultados encontrados. Uma decisão tomada com base no incidência geral de eventos permite uma predição razoável do resultado principal e induz ao viés operacional. 3 O Elefante na sala A decisão de modificar o desfecho primário do estudo ISCHEMIA abandona a hipótese original do trabalho e ignora o elefante na sala – o fato de que a incidência de morte e infarto 213