ABC | Volume 110, Nº2, Fevereiro 2018

Artigo Original Lorenzo et al Caracterização clínica de pacientes com HF Arq Bras Cardiol. 2018; 110(2):119-123 de codificação mais 10 pb de intrões a montante e a jusante. Os modelos foram preparados no Ion One Touch System e sequenciados na plataforma Ion Torrent PGM®, com32 amostras por execução em um chip de iões 316v2. Todos os arquivos FASTQ foram importados para o CLCGenomicsWorkbench 9.5 (QIAGEN) e analisados em uma pipeline personalizada. Os requisitos mínimos de qualidade para variant call foram: Qualidade base de PhredQ ≥ 20; Cobertura da região-alvo ≥ 10x; Frequência do alelo variante ≥ 20% e presença bidirecional do alelo variante. Após a filtragem de polimorfismo com populações de controle (NHLBI-ESP6500, ExAC e 1000Genomes), todas as mutações em potencial foram consultadas para a descrição prévia em ClinVar, Human Genome Mutation Database (HGMD), British Heart Foundation e Jojo Genetics. A predição de impacto funcional foi realizada com SIFT, PROVEAN e PolyPhen-2 e as mutações sem descrição prévia devem ser apontadas como prejudiciais em pelo menos dois algoritmos para serem considerados potencialmente patogênicas. Indivíduos com resultados negativos também foram selecionados para grandes inserções e deleções via MLPA (MRC-Holland). Análise estatística Os dados contínuos foram analisados ​usando o teste t de Student de duas colas ou o teste de Mann-Whitney, e as variáveis categóricas com o teste de qui-quadrado. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi realizado para determinar se os dados da amostra estavam normalmente distribuídos. As variáveis contínuas são relatadas como médias ± desvios-padrão, e as variáveis categóricas são apresentadas como porcentagens. As correlações entre variáveis contínuas foram analisadas com o teste de Pearson. As análises foram realizadas com o software SPSS, versão 21.0, e valores p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos. A análise estatística do estudo foi realizada por um estatístico biomédico. Resultados Foram estudados quarenta e cinco pacientes com LDL-C > 190 mg/dl, dos quais quinze tiveram testes positivos para hipercolesterolemia familiar e trinta tiveram negativo. Comparando os pacientes comHF geneticamente confirmada com aqueles sem ele (Tabela 1), os primeiros apresentaram maior escore clínico para HF, foram mais frequentemente considerados como HF definida e, mais frequentemente, tinham xanthelasma. Para destacar, a prevalência de doença arterial coronariana prévia ou AVC não foi significativamente diferente entre pacientes com ou sem o diagnóstico genético de HF. Os níveis médios de LDL-C e apo B foram maiores em pacientes com diagnóstico molecular de HF (Tabela 2). Quando as correlações entre os níveis de LDL-C e outras variáveis clínicas, demográficas e antropométricas foram examinadas, houve uma correlação fraca, embora significativa entre LDL-C e o escore clínico (R = 0,382, p = 0,037) e uma moderada e significativa correlação entre LDL-C e gordura corporal (R = 0,461, p = 0,01). No entanto, quando os pacientes foram estratificados de acordo com a positividade do teste genético, aqueles com qualquer uma das mutações estudadas não mostraram correlação entre LDL-C e outras variáveis, enquanto que para aqueles sem mutação, houve uma correlação moderada, estatisticamente significativa entre LDL- C e o escore clínico (R = 0,554, p = 0,01), bem como uma correlação significativa, moderada e limítrofe entre LDL-C e gordura corporal (R = 0,441, p = 0,05). Discussão HF é uma desordem do metabolismo do colesterol e, de fato, um dos distúrbios hereditários mais comuns. 2,10 As taxas de doenças cardiovasculares prematuras são muito maiores em pacientes com HF, mas a terapia com fármaco a longo prazo tem potencial para baixar as taxas de eventos cardiovasculares em pacientes com HF, levando a taxas semelhantes às encontradas na população geral. 11 Uma vez que a prevenção primária efetiva no cenário de HF requer seu diagnóstico precoce, quanto maior seja o conhecimento que temos sobre esta doença, melhor podemos reconhecê-la e realizar uma gestão adequada do paciente. Neste estudo, pacientes comHF geneticamente confirmada tiveram, como esperado, um maior escore clínico para HF. Além disso, eles apresentaram mais evidências clínicas de hipercolesterolemia grave, como o xanthelasma, possivelmente devido a que o grupo monogênico teria tido níveis elevados de LDL-C desde o nascimento e, portanto, um maior "Fator LDL-C" cumulativo. 12 Finalmente, os níveis de LDL-C e Apo B foram superiores aos pacientes com testes genéticos negativos, como demonstrado anteriormente. 13,14 Apo B é o principal componente proteico de lipoproteínas, como VLDL e LDL, e as concentrações de Apo B tendem a refletir as de LDL-C. 15 Os níveis plasmáticos de apolipoproteína B representam todas as lipoproteínas aterogénicas na circulação; no entanto, como cada partícula aterogênica contém uma única molécula de apolipoproteína B, os níveis de Apo B também fornecem um reflexo preciso do número de partículas aterogênicas. 16 Para destacar, os níveis de LDL-C foram correlacionados com o escore clínico e com a gordura corporal, tanto na população geral de pacientes como em pacientes sem a confirmação genética de HF. Naqueles com HF geneticamente confirmada, não houve correlação entre LDL-C e outras variáveis clínicas ou bioquímicas nos pacientes. Isso pode sugerir que o primeiro poderia ter formas menos severas de HF relacionadas a outras mutações ou hipercolesterolemia grave devido a outras etiologias e, nesses casos, o nível de LDL-C também seria associado a fatores modificáveis ou ambientais. Em contraste, em pacientes com HF, a gravidade dos distúrbios causados pelas mutações seria o fator predominante que determinaria os níveis de LDL-C, o que transformaria outras correlações com variáveis antropométricas ou bioquímicas menos significativas. Este estudo é limitado pelo pequeno tamanho da amostra, o que transforma os resultados em geradores de hipóteses. É importante assinalar que é possível que uma proporção dos pacientes tenha uma mutação em um gene ainda não identificado. Com técnicas de diagnóstico molecular padrão, uma mutação conhecida pode ser detectada em 20-30% dos pacientes com possível HF e 60-80% de pacientes com FH definida. 17,18 Uma vez que aproximadamente 2/3 dos pacientes têm HF possível, não são detectadas mutações em cerca de 60% dos pacientes testados com este distúrbio 17 o 121