ABC | Volume 110, Nº2, Fevereiro 2018

Artigo Original Lorenzo et al Caracterização clínica de pacientes com HF Arq Bras Cardiol. 2018; 110(2):119-123 Introdução A hipercolesterolemia familiar (HF) é caracterizada por um alto nível de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e um alto risco de doença cardiovascular prematura. 1 É um distúrbio autossômico dominante comum, que afeta até 1 em 200-250 pessoas em sua forma heterozigótica. 2 De acordo com a Dutch Lipid Clinic Network, o diagnóstico clínico de HF (fenótipo HF) se baseia em LDL-C elevado e um escore no qual os pontos são atribuídos por história familiar de hiperlipidemia ou doença cardíaca, características clínicas como xanthomata tendinosa, colesterol LDL elevado e/ou uma mutação identificada. Um escore total superior a oito é considerado HF "definida", 6-8 é HF "provável", e 3-5 é HF "possível". 3 Apesar de serem úteis, pois fornecem uma padronização do diagnóstico do fenótipo HF, os escores podem não resultar necessariamente em diagnósticos consistentes de HF, já que os níveis de colesterol para pacientes com HF se sobrepõem com aqueles da população em geral. O diagnóstico genético é considerado evidência de HF definida de acordo com alguns critérios. 1 As mutações em 3 genes - o gene do receptor de LDL (LDLR), o gene que codifica a apolipoproteína B e o gene que codifica a subtilisina/kexina de pró-proteína convertase tipo 9 - são geralmente responsáveis pela HF. 4-6 No entanto, outras mutações foram identificadas no gene LDLR, bem como mutações em outros genes que conduzem ao fenótipo clínico HF, e também há evidências de que algumas mutações levam a manifestações mais severas de HF do que outras. Além disso, uma grande proporção dos pacientes com diagnóstico clínico de HF não possui mutação detectável em nenhum desses genes. 7,8 Em vista da complexidade deste cenário, continua a ser necessária informação adicional sobre o perfil clínico e laboratorial de pacientes com HF geneticamente definido ou com apenas o fenótipo de HF, uma vez que esses dados podem ajudar a otimizar o tratamento de pacientes, no sentido da sua carga de risco cardiovascular. Portanto, este estudo procurou avaliar características clínicas e antropométricas de pacientes com ou sem confirmação genética de HF. Métodos População do estudo Este foi um estudo transversal de pacientes ambulatoriais adultos com hipercolesterolemia grave recrutados no Instituto Nacional de Cardiologia no Rio de Janeiro, Brasil. Os indivíduos com LDL-C > 190 mg/dl e em uso de fármaco hipolipemiante foram selecionados após revisão dos resultados do perfil lipídico ao longo de 6 meses. Estes pacientes foram convidados por telefone para participar do estudo, e foram excluídos aqueles com síndromes coronarianas agudas ou revascularização miocárdica nos 30 dias prévios, doenças autoimunes, distúrbios da tiroide, insuficiência renal crônica, doenças hepáticas, malignidade, em uso de esteroides, gravidez ou amamentação. Para este estudo, se utilizou uma amostra de conveniência, incluindo todos os pacientes que haviam sido analisados geneticamente até à data. Uma vez considerados elegíveis, todos os participantes leram e assinaram um documento de consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética institucional. O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975, revisada em 2000. Os pacientes estudados foram submetidos a avaliação clínica e coleta de sangue periférico. O fenótipo HF foi classificado de acordo com os critérios da Rede Clínica Holandesa de Lipídos. 3 A doença cardiovascular prévia foi definida como história de infarto do miocárdio, evidência de doença arterial coronariana obstrutiva em angiografia coronária (estenose de 50% de qualquer artéria coronária epicárdica), revascularização miocárdica (seja percutânea ou cirurgia de by-pass coronário) ou AVC. A hipertensão foi definida como pressão arterial ≥ 140/90 mmHg e/ou uso de drogas antihipertensivas. O diabetes mellitus foi definido pela história e uso de insulina ou medicamentos hipoglucêmicos orais, ou níveis de glicemia em jejum> 126 mg/dl. Medição antropométrica Todos os pacientes foram submetidos à avaliação da composição corporal. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso em Kg/(altura) 2 . A composição corporal (porcentagem de gordura corporal [%], área de gordura visceral [cm²] e ângulo de fase [graus] foi estimada por impedância bioelétrica, utilizando o analisador de multifrequência octopolar (In-Body 720; Biospace). As medidas foram feitas com o paciente em posição supina, com os braços paralelos e separados do tronco e com as pernas separadas, de modo que as coxas não estavam em contato. Dois eletrodos foram colocados na mão e no pulso e outros dois foram posicionados no pé e no tornozelo do lado não dominante do corpo. Uma corrente elétrica medida em seis frequências diferentes (1, 5, 50, 250, 500 e 1000 KHz) foi introduzida no sujeito, e a resistência e a reatância foram medidas. O ângulo de fase foi calculado de acordo com a seguinte equação: Ângulo de fase = arcotangente (indutância/resistência) × 180º / π. 9 Medições laboratoriais Para testes bioquímicos, amostras de sangue venoso foram obtidas na manhã após 12 h de jejum. Os pacientes tomaram seus medicamentos habituais namanhã dos testes. As avaliações laboratoriais foram realizadas por um método automatizado (ARCHITECT ci8200, Abbott ARCHITECT®, Abbott Park, IL, EUA) usando kits comerciais (Abbott ARCHITECT c8000®, Abbott Park, IL, EUA). Foram avaliados níveis séricos de triglicerídeos, colesterol total, colesterol LDL (LDL-C), colesterol HDL (HDL-C), apolipoproteínas A (apo A) e B (apo B) e proteína C-reativa (PCR). O DNA genômico foi extraído do sangue periférico após um procedimento padrão de salting-out. Todas as amostras de estoque de DNA foram quantificadas com Qubit dsDNA BR Assay Kit (Thermo Fisher) e diluídas a 10 ng/ul para enriquecimento com Ion AmpliSeq CustomKit (Thermo Fisher). As amostras foram enriquecidas para seis genes relacionados ao HF: LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, LIPA e APOE. Os pacientes que testaram positivo para qualquer uma dessas mutações foram considerados como HF geneticamente confirmados. As regiões alvo foram consideradas como exões 120