ABC | Volume 115, Nº1, Julho 2020

Artigo Original Oliveira-Junior et al. Efeitos do losartan na obesidade Arq Bras Cardiol. 2020; 115(1):17-28 Methods: Wistar rats (n=48) were submitted to control (2.9 kcal/g) or high-fat (3.6 kcal/g) diet for 20 weeks. After the 16 th week they were divided into four groups: Control (CO), Obese (OB), Control Losartan (CL) and Obese Losartan (OL). CL and OL received losartan (30 mg/kg/day) in drinking water for four weeks. Subsequently, body composition, systolic blood pressure (SBP) and echocardiographic variables were analyzed. Papillary muscle function was assessed at baseline with 2.50 mM calcium concentration ([Ca 2+ ] o ) and after inotropic maneuvers: post-pause potentiation (PPP), [Ca 2+ ] o elevation, and during beta-adrenergic stimulation with isoproterenol. Analysis of the results was performed by the Two-Way ANOVA and by the appropriate comparison test. The level of significance was set at 5%. Results: Although the PAS change was not maintained at the end of the experiment, obesity was associated with cardiac hypertrophy and with increased left ventricle posterior wall shortening velocity. In the study of papillary muscles in basal condition, CL showed lower developed tension maximum negative variation velocity (-dT/dt) than CO. The 60s PPP promoted lower -dT/dt and maximum developed tension (DT) in OB and CL compared with CO, and higher relative DT variation and maximum positive variation velocity (+dT/dt) in OL compared with CL and OB. Under 1.5, 2.0, and 2.5mM [Ca 2+ ] o , the OL group showed higher -dT/dt than CL. Conclusion: Losartan improves myocardial function in high-fat diet-induced obesity. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(1):17-28) Keywords: Cardiovascular Diseases; Obesity; Losartan/therapeutic use; Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers/therapeutic use; Rats; Diet, High-fat/methods. Full texts in English - http://www.arquivosonline.com.br Introdução A obesidade é uma doença crônica e multifatorial, resultante da interação entre diferentes fatores etiológicos. 1,2 Configura uma disfunção nutricional e metabólica, que pode ser associada a dislipidemia, resistência à insulina e doenças cardiovasculares. 3 Estudos clínicos demonstraram que a obesidade pode ocasionar alterações morfológicas e funcionais no coração. 4,5 Pesquisas experimentais mostraram que essa condição se associa com hipertrofia miocárdica, 6-8 fibrose intersticial, 8,9 além de várias mudanças moleculares. 10,11 Entre essas respostas, incluem-se alterações na expressão e funcionamento de peptídeos envolvidos com trânsito intracelular de cálcio, durante o processo de contração e relaxamento muscular. 7,12-14 Contudo, há importantes divergências entre investigações com relação às repercussões da obesidade sobre desempenho miocárdico. Jacobsen et al., 15 constataram aumento na fase contrátil durante manobra inotrópica no músculo papilar em ratos obesos após três semanas de dieta; outros autores encontraram maior velocidade de encurtamento miocárdico em modelos de 20, 8 30, 11 33, 13 e 35 semanas 16 de duração. Outras investigações documentaram prejuízo na contração cardíaca, demonstrado por análises in vitro de músculos papilares de ratos obesos, após 15 semanas de dieta. 7,17,18 Há também relatos de função cardíaca inalterada após 20, 9 30 19 e 32 14 semanas de dieta para indução de obesidade. Portanto, tem-se que o desempenho cardíaco necessita ser melhor estudado na obesidade induzida por dieta. A condição de obesidade está relacionada com maior atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). 11,20,21 Altos níveis de angiotensina-II (Ang-II) acoplando a receptores do tipo I (AT 1 ) exercem um efeito vasoconstritor e trófico sobre o miocárdio, estimulando várias cascatas de sinalização intracelular e múltiplas respostas fisiológicas. 21-23 A ativação do SRAA é o principal mecanismo responsável por distúrbios de pressão arterial e remodelação cardíaca na obesidade; essas desordens foram amenizadas após antagonismo de AT 1 . 6,11,21,24 Entretanto, não foram encontrados estudos que tenham documentado a associação entre ativação do SRAA e remodelação ventricular na obesidade, considerando-se a análise in vitro do músculo papilar. A preparação in vitro do músculo papilar permite mensurações da capacidade contrátil do miocárdio, em termos de encurtamento e geração de força, a despeito de alterações na carga, frequência cardíaca e geometria do coração, condições estas que modificam o desempenho mecânico in vivo. 7,13,17,19 Com a utilização de manobras inotrópicas e lusinotrópicas, pode-se também estudar o desempenho miocárdico para identificar alterações na contração e no relaxamento, que não poderiam ser observadas em condições basais. As manobras mais comumente utilizadas são: potencial pós-pausa, elevação de Ca 2+ extracelular e estimulação beta-adrenérgica. 7 Nessa perspectiva, o objetivo deste trabalho foi avaliar a influência do bloqueio de AT 1 sobre amorfologia e desempenho cardíaco, utilizando-se de análise in vitro do músculo papilar, em ratos obesos por dieta hiperlipídica, com predomínio de ácidos graxos saturados. Como hipótese inicial, admite-se que a obesidade se associa com alterações no desempenho funcional miocárdico, sustentadas em diferentes condições de estimulação; essas respostas são amenizadas com o antagonismo de receptores AT 1 . Métodos Animais e delineamento experimental Foram utilizados ratos Wistar machos (n=48), com 30 dias de idade, procedentes do Biotério Central da Universidade Estadual Paulista, campus de Botucatu/SP, Brasil. A definição do tamanho amostral foi baseada em estudo prévio, 19 desenvolvido com modelo experimental similar e análise funcional do músculo papilar isolado. Os animais foram distribuídos em dois grupos: controle (CO), tratado com dieta normolipídica (2,9 kcal/g), e obeso (OB), alimentado com dieta hiperlipídica, com predomínio de ácidos graxos saturados (3,6 kcal/g). 9 Os seguintes ingredientes foram utilizados para ambas as preparações dietéticas: milho integral, proteína de soja, dextrina, óleos de soja e palma, vitaminas e minerais. Em termos de composição de ácidos graxos saturados/ insaturados, a dieta normolipídica apresentava 61,6/38,4%, respectivamente, enquanto a dieta hiperlipídica tinha 64,8/35,2%, respectivamente. 9,16 18