ABC | Volume 114, Nº4, Abril 2020

Comunicação Breve Miranda et al. Ranolazina e síndrome do QT longo tipo 3 Arq Bras Cardiol. 2020; 114(4):732-735 que, conforme vem sendo relatado, é maior nas células do ENDO no que nas células do EPI. 7 Desse modo, levantamos a hipótese de que as células do ENDO apresentam maior I NaT quando comparadas com as células do EPI. Uma vez que a I NaT modula o [Ca 2+ ]i nos cardiomiócitos, 8 a RANO seria capaz de minimizar a contração em ambos os grupos celulares, porém com maior potência nas células do ENDO e EPI. Para testar essas hipóteses, as células foram perfundidas a 25 o C com RANO; Entretanto, a RANO não foi capaz de minimizar o encurtamento do sarcômero nos cardiomiócitos do ENDO e do EPI (Figuras 1A e C). Uma tendência semelhante foi observada quando os cardiomiócitos foram expostos à RANO (30 µM) e estimulados a 0,2 Hz. Quando as células do ENDO e EPI foram expostas à RANO (30 µM) e estimuladas a 0,2 Hz, usando uma solução de perfusão a 35 o C, o encurtamento do sarcômero foi reduzido nas células do ENDO em ~21% (p < 0.05), mas não nas células do EPI (Figuras 1B e D). Desse modo, corroborando os achados anteriores, nossos resultados sugerem que as células saudáveis do ENDO de fato apresentam maior I NaT do que as células do EPI. Entretanto, também é importante observar que a RANO (30 µM) também poderia bloquear a corrente de cálcio tipo L nos cardiomiócitos. 9 Para melhor compreensão do mecanismo subjacente ao encurtamento do sarcômero induzido por RANO, experimentos posteriores foram realizados a 35 O C. Os cardiomiócitos foram carregados com Fura-2/AM para monitorar a oscilação de cálcio durante a contração celular, e as células foram expostas à ATX-II para aumentar a I NaT e induzir um fenótipo de SQTL tipo 33 (Figura 2). As células do ENDO (Figuras 2A, B e C) e do EPI (Figuras 2D, E e F) expostas ao ATX-II mostraram evidentes perturbações do cálcio e arritmias mecânicas simultâneas. A RANO (30 µM) minimizou expressivamente o fenótipo arrítmico induzido por ATX-II em ambos os grupos celulares para extensões similares. Para confirmar que o fenótipo arrítmico observado nos nossos experimentos foram realmente atribuídos à I NaT , as células foram expostas ao ATX-II (6 nM) [Figura 2A (iv) e Figura 2D (iv)], após exposição a 10 µM de TTX e ATX-II (6 nM) [Figura 2A (v) e Figura 2D (v)]. Os resultados confirmaram que o fenótipo arrítmico observado foi decorrente do incremento da I NaT . Apesar de as células do ENDO dos ratos ter apresentado Figura 1 – Efeito Inotrópico da ranolazina (RANO) sobre o encurtamento do sarcômero dos cardiomiócitos do ENDO e EPI. Registros característicos de encurtamennto do sarcômero antes (preto (25ºC) e azul (35ºC)) e após (cinza claro (25ºC) e vermelho (35ºC)) exposição do cardiomiócito do ENDO (esquerda) e EPI (direita) à RANO ((A) 10 and (B) 30 µM). Efeito inotrópico da RANO (0,1, 1, e 10 µM) (C) e 30 µM (D) sobre o encurtamento do sarcômero (barras superiores); tempo normalizado de contração do sarcômero para 50% (T50C) (barras do meio) e; tempo normalizado de relaxamento do sarcômero para 50% (T50R) (barras inferiores). As barras tracejadas representam as células do EPI (n = 3–6 células/concentração). *p < 0,05, na comparação antes e depois de exposição à RANO. (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) (% de controle) 733