ABC | Volume 113, Nº6, Dezembro 2019

Artigo de Revisão Ferrari et al. Captação da glicose mediada pelo exercício físico Arq Bras Cardiol. 2019; 113(6):1139-1148 IRS-1 e Akt. 40 Em outro experimento com ratos, foi observado aumento da sensibilidade a insulina em adipócitos após sete semanas de exercício físico aeróbico diário (60 minutos de duração), mediado pelo aumento da fosforilação em tirosina dos IRS-1 e IRS-2 e maior associação do IRS-1 com a PI3K e, por conseguinte, o aumento da fosforilação da proteína Akt. 41 Além da melhora na sinalização da insulina, o EF aumenta a captação de glicose pelo músculo por vias independentes à sua ação, com a participação de uma enzima chave de resposta à contração muscular, denominada proteína cinase ativada por AMP (AMPK). A AMPK é uma molécula heterotrimérica que contém uma subunidade α (catalítica), com duas isoformas ( α 1 e α 2), e duas subunidades regulatórias ( β e γ ), com as seguintes isoformas: β 1, β 2, γ 1, γ 2 e γ 3. Ela é ativada pela fosforilação do resíduo de treonina-172 da alça de ativação da subunidade α . 42 A ativação da AMPK é resultado do desequilíbrio energético causado pela contração muscular, 43 dentre outros fatores. Dentre as proteínas reguladoras da AMPK, a cinase hepática B1 (LKB1) atualmente é considerada como principal envolvida na sua fosforilação. 44 A ativação de AMPK e LKB1 a durante o exercício foi amplamente confirmada em animais experimentais e em humanos. 43,45 É importante ressaltar que o transporte de glicose estimulado pela AMPK parece ser multiplamente mediado, a saber: pelo aumento das concentrações intracelulares de Ca ++ e bradicinina (polipeptídio plasmático de função vasodilatadora); pelo aumento da atividade da enzima óxido nítrico sintase endotelial (o que promove, por consequência, maior disponibilidade de óxido nítrico e vasodilatação); pela ativação da proteína cinase ativada por mitógenos (MAPK; do inglês Mitogen-activated Protein Kinase ); pela ativação da proteína cinase dependente de cálcio/ calmodulina (CaMK; do inglês Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase ); pela ativação da proteína cinase C (PKC) ou até mesmo pela hipóxia. 46,47 Todos estes fatores são necessários para a eficiente translocação de GLUT4 e consequente entrada de glicose na célula. Evidências também sugerem que a ativação da AMPK no músculo esquelético é capaz de aumentar a oxidação lipídica, fazendo com que a ressíntese de glicogênio se adapte ao EF (protegendo os estoques de glicogênio muscular) por meio do estímulo da contração muscular per se . 48 Algumas miocinas secretadas, como a interleucina-15 (IL-15) e interleucina-6 (IL‑6), alémde promoveremo aumento da expressão de GLUT4 no tecido adiposo, o que pode potencializar a captação de glicose induzida pelo EF, 49 promovem a ativação da AMPK e consequente translocação do GLUT4 para a superfície celular. 50 A ativação da AMPK também é importante pelo fato de que a mesma fosforila TBC1D1 e TBC1D4. Foi demonstrado que o EF agudo ou crônico aumentou a expressão de AMPK, TBC1D1, TBC1D4 e GLUT4 no músculo esquelético de humanos. 51,52 Também foi observado que o músculo epitroclear contraído de ratos apresentava fosforilação aumentada da TBC1D4, um efeito que persistiu durante 3 a 4 horas, após natação em quatro sessões de 30 min, com um descanso de 5 min entre elas. 53 Kjøbsted e colaboradores 54 fortalecem estas hipóteses, relatando recentemente que a elevação da fosforilação da TBC1D4 estimulada por insulina em músculos exercitados melhora a sensibilidade à insulina. Outro importante evento ligado ao EF e à ativação da proteína AMPK é a ativação do co ativador - 1 α do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1 α ; do inglês peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha ), 55 sendo este último mediado pela p38 MAPK, histona deacetilase-5 (HDAC5). A AMPK também regula a transcrição do GLUT4 por meio da fosforilação da HDAC5. 56 Ademais, a fosforilação da via da proteína cinase-cinase dependente de cálcio/calmodulina (CaMKK; do inglês Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase kinase ) com posterior ativação de PGC-1 α pode ser induzida por exercícios resistidos de baixa intensidade, sugerindo que a translocação de GLUT4 induzida pelo EF pode ser alcançada por diversas modalidades. 57 Por outro lado, há também importantes proteínas que não necessitam ativação da via da AMPK para promoverem maior captação da glicose pelo músculo esquelético através do EF, como é o caso da Rac1. 34,35 Estudos têm indicado que o alongamento muscular contribuiu para ativação da Rac1. 58,59 Silow et al., 58 por suavez, demonstraram que a sinalização de Rac1 está prejudicada em músculos resistentes à insulina em ratos e humanos. Acredita-se que a importância da Rac1 neste contexto seja devido aos seus efeitos sobre o citoesqueleto de actina. Assim, a desregulação da Rac1 e o citoesqueleto de actina no músculo esquelético podem ser novos candidatos moleculares que contribuem para o fenótipo de RI e DM2. 58 Dados mais recentes suportaramestes achados, sugerindo que a Rac1 é um contribuinte essencial para a captação de glicose estimulada pelo EF. 60,61 Todavia, é importantemencionar que pesquisas posteriores mostraramque o treinamento físico de curta duração restaurou completamente a sensibilidade à insulina em músculos deficientes de Rac1, mas com RI. 62 Assim, embora a Rac1 seja necessária para a regulação normal do transporte de glicose estimulada pela contração muscular, não foi necessário aumentá-la para promover melhora na sensibilidade à insulina durante o EF. Isso é importante porque a musculatura resistente à insulina exibe uma sinalização prejudicada de Rac1. 63 Estes achados implicam que outras vias, mais do que a da Rac1, têm efeitos de sensibilização à insulina mais pronunciados durante o EF. 64 Um esquema resumido da translocação do GLUT4 mediada pela insulina e pela contração muscular encontra-se disponível na Figura 1. Outros mecanismos importantes e complexos relacionados à via da AMPK também precisam ser citados, como é o caso da sua relação com aautofagia, processo envolvido com o metabolismo da glicose e com a sensibilidade à insulina. A autofagia é um processo auto-degradativo que se dá por via lisossômica, desempenhando um papel de manutenção na remoção de proteínas deformadas ou agregadas, eliminando organelas danificadas, a exemplo das mitocôndrias e retículo endoplasmático. Ela é geralmente considerada ummecanismo de sobrevivência, embora sua desregulação tenha sido associada à morte celular não apoptótica. 65,66 A relação entre autofagia, EF e regulação metabólica ainda é umcampo pouco explorado na literatura. Entretanto, evidências crescentes vêm demonstrando que o processo autofágico é fortemente induzido durante o treinamento físico 67,68 e parece desempenhar um papel relevante no metabolismo do músculo esquelético. 69 Nesse sentido, a autofagia pode regular 1141