ABC | Volume 113, Nº6, Dezembro 2019

Artigo Original Barbosa et al Nrf2, NF- κ B e PPAR β / δ em pacientes com DAC Arq Bras Cardiol. 2019; 113(6):1121-1127 Introdução Entre as doenças cardiovasculares (DCVs), a Doença Arterial Coronariana (DAC) é a principal causa de morte e altos custos com assistência médica no mundo, sendo tipicamente uma doença crônica com progressão ao longo de anos ou décadas. 1–3 A DAC, também conhecida como doença coronariana arteriosclerótica do coração ou doença coronariana, é caracterizada pelo estreitamento das artérias do coração que fornecem sangue, oxigênio e nutrientes ao tecido cardíaco. 4 Embora tenha ocorrido um declínio constante na incidência das DCVs nos últimos anos, a prevalência de fatores de risco para DCVs (hipertensão, colesterol elevado e obesidade) tem aumentado. Tabagismo, obesidade, hipertensão arterial, níveis elevados de colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade, baixos níveis de lipoproteína de alta densidade, diabetes e idade avançada são os principais fatores de risco para DCV, 5,6 estando diretamente relacionados à disfunção endotelial com baixa biodisponibilidade de óxido nítrico, causando vasoconstrição, estresse oxidativo e inflamação. 7,8 O estresse oxidativo está presente tanto na etiologia quanto na progressão do infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose e hipertensão. 9 Oestresse oxidativo surge quando há umdesequilíbrio entre a produção de espécies reativas do oxigênio (EROs) e a capacidade dos sistemas antioxidantes de defesa do corpo, 10 sendo que a inflamação é uma resposta biológica ao estresse oxidativo onde a célula começa a produzir proteínas, enzimas e outros compostos para restaurar a homeostase. 11 Oestresse oxidativo é responsável pela inflamação por meio de diversos mecanismos, umdos quais sendo a ativação direta do fator de transcrição nuclear kappa B (NF- κ B) pelas EROs. O NF‑ κ B regula a transcrição de diversos genes que codificam citocinas pró‑inflamatórias, quimiocinas e moléculas de adesão leucocitária. Nesse sentido, é importante avaliar fatores que atenuam tanto a inflamação quanto o estresse oxidativo. O fator Nuclear eritroide 2-relacionado ao fator 2 (Nrf2) tem sido associado a efeitos citoprotetores e seu acúmulo leva a um aumento na transcrição de genes regulados por elementos de resposta antioxidante (ARE) que codificam enzimas antioxidantes e desintoxicantes de fase II, podendo ser considerado um fator protetor contra o estresse oxidativo e a inflamação. 12-14 Em condições basais, o fator Nrf2 é inativo no citoplasma, sendo inibido por sua proteína repressora citosólica, proteína 1 associada a ECH semelhante a Kelch, que por meio da ação de certas substâncias, incluindo as EROs, que alteram a conformação, dissocia o fator Nrf2, facilitando, assim, a acumulação e a translocação nuclear do Nrf2. No núcleo, o Nrf2 se liga a sequências regulatórias chamadas AREs, que atuam em genes que codificam enzimas antioxidantes e desintoxicantes de fase II, incluindo a NADPH: quinona oxidoredutase 1 (NQO1). 15 O papel do Nrf2 na redução da inflamação está relacionado à capacidade de antagonizar indiretamente o NF- κ B pela remoção de EROs. Além disso, enzimas antioxidantes parecem agir diretamente na redução de mediadores inflamatórios. 15 Além do Nrf2, outro alvo que atraiu o interesse e a atenção dos pesquisadores é o receptor ativado por proliferador de peroxissoma β / δ (PPAR β / δ ). No entanto, as funções biológicas do PPAR β / δ e sua eficácia como alvo terapêutico no tratamento da hipertensão e DCV ainda não foram elucidadas. 16 O PPAR β / δ é o subtipo predominante no coração e várias linhas de evidência sugerem uma função cardioprotetora do PPAR β / δ . 17 Estudos pré‑clínicos sugeremque a ativação do PPAR β / δ promove efeitos anti‑hipertensivos em modelos animais estabelecidos 18 e a ativação farmacológica do PPAR β / δ previne a disfunção endotelial e regula negativamente as respostas inflamatórias. 19,20 Além disso, o PPAR β / δ suprime as atividades de vários fatores de transcrição, incluindo o NF- κ B. 21 Tendo em vista que não há estudos sobre a expressão gênica de Nrf2, NF- κ B e PPAR β / δ e seu perfil em pacientes com DAC, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de mRNA dos fatores de transcrição NF- κ B e Nrf2 e do receptor PPAR β / δ em pacientes com DAC. Métodos Indivíduos Quarenta e sete pacientes foram incluídos neste estudo através de uma amostra por conveniência, onde os pacientes compuseram cada grupo de acordo com a presença ou ausência de doença arterial coronariana. Trinta e cinco pacientes (17 homens e 18 mulheres, idade média de 62,4 ± 7,5 anos, IMC 28,9 ± 4,9 kg/m 2 ) com DAC e/ou alterações na cintilografia de perfusão miocárdica compuseram o grupo DAC e doze pacientes (5 homens e 7 mulheres, idade média de 63,5 ± 11,5 anos, 26,5 ± 6,2 kg/m 2 ) sem DAC compuseram o grupo sem DAC. Os pacientes elegíveis tinhammais de 18 anos e compareceram ao Setor de Medicina Nuclear do Hospital Universitário Antônio Pedro (Niterói, Rio de Janeiro, Brasil) para realizar a cintilografia miocárdica. Pacientes com infecção, câncer, doença renal crônica (taxa de filtração glomerular estimada <60 mL/min), síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e doença autoimune foram excluídos. O grupo controle era composto por pacientes hipertensos, dislipidêmicos e/ou diabéticos não diagnosticados com DAC, do mesmo hospital. Medidas antropométricas As medidas antropométricas foram feitas por um membro da equipe treinado, que utilizou as técnicas padrão. O índice de massa corporal foi calculado pelo peso em quilogramas dividido pela altura em metros quadrados. 22 Avaliação da pressão arterial A pressão arterial (PA) foi medida pelo método indireto utilizando-se técnica auscultatória com esfigmomanômetro e manguito apropriado de acordo com as dimensões do braço do paciente. Utilizou-se aparelho de PA aneroide – AD-2 sobre rodízio (pedestal), marca UNITEC Hospitalar (INMETRO ML 095 2007/ANVISA 10432300016). Para avaliar a PA, o procedimento foi inicialmente explicado ao paciente, que era mantido em repouso por mais de cinco minutos, sentado, com os pés apoiados no chão, encostado na cadeira, braço no nível do coração (ponto médio do esterno), apoiado, despido, com a palma da mão voltada para cima e o cotovelo ligeiramente fletido. Definiu‑se hipertensão arterial quando os valores da PA sistólica (PAS) eram maiores ou iguais a 140 mmHg. 23 1122