ABC | Volume 113, Nº5, Novembro 2019

Artigo Original Vasconcelos et al. Efeitos antiarrítmicos do D-limoneno Arq Bras Cardiol. 2019; 113(5):925-932 reduzir a velocidade de condução cardíaca e causar bradicardia. 20,21 Esses efeitos podem ou não estar associados ao prolongamento do QTc. 22 O efeito direto do DL no músculo cardíaco foi avaliado em um coração isolado, montado em um sistema de Langendorff. Neste experimento, o DL ou veículo foi perfundido através da aorta para registrar a PDVE. O volume de sangue em um rato é de aproximadamente 7 mL para cada 100 g de peso corporal, 23 portanto, a concentração de DL após a administração de 10 mg/kg nos experimentos in vivo é aproximadamente a mesma que a perfusão com 10 -3 M de DL nas experi ncias ex vivo . Como demonstrado, a perfusão com DL causou uma redução significativa na PDVE. Curiosamente, esses resultados são muito semelhantes aos observados in vivo , onde o DL também promoveu redução da FC. Em relação ao curso temporal das fases de contração e relaxamento, nossos resultados mostraram que o DL não alterou o tempo até o pico de contração do ventrículo esquerdo (Figura 4D), mas aumentou o tempo de relaxamento. Como se sabe, a recaptura de cálcio pela Ca-ATPase do retículo sarco/ endoplasmático (SERCA) é um passo fundamental para o relaxamento miocárdico em ratos. 24 Nossos dados mostram que o DL retardou o relaxamento do músculo cardíaco, o que pode estar associado a menor recaptura do cálcio pela SERCA, mas esta suposição ainda precisa ser elucidada. Nossos resultados ex vivo mostraram que o DL diminuiu a atividade de marcapasso e promoveu inotropismo negativo. Sabe-se que as drogas que bloqueiam o LTCC no músculo cardíaco diminuem a atividade de marcapasso e resultam em bradicardia. Além disso, os antagonistas do cálcio diminuem a geração da força miocárdica (inotropia negativa). Estes resultados mostram que o DL apresenta uma ação similar a um bloqueador de LTCC. No músculo liso, De Sousa et al., 25 mostraram que os efeitos relaxantes do DL em traqueias de porquinhos-da-índia e aortas de ratos foram independentes do endotélio e provavelmente causados por ação direta na dinâmica do cálcio. Os bloqueadores de LTCC são classificados como drogas antiarrítmicas de classe IV. As propriedades antiarrítmicas dos bloqueadores de LTCC estão relacionadas à sua capacidade de diminuir a taxa de disparo aberrantes em sítios de marcapasso dentro do coração e à sua capacidade de diminuir a velocidade de condução no nó atrioventricular (AV) que pode ajudar a bloquear os mecanismos de reentrada, o que pode causar taquicardia supraventricular. De fato, decidimos investigar o possível efeito antiarrítmico do DL utilizando ummodelo in vivo com arritmia induzida por Bay K8644, um agonista de LTCC. Em todos os animais testados, o Bay K8644 aumentou a FC e induziu arritmias como batimentos prematuros ventriculares (BPV), taquicardia ventricular (TV) e fibrilação ventricular (FV). Como demonstrado, o DL reduziu significativamente a incid ncia de arritmias ventriculares e foi capaz de evitar a taquicardia sinusal causada por Bay K8644. De maneira similar aos nossos resultados, outro estudo mostrou que o verapamil, um antagonista do LTCC, foi capaz de evitar o aumento dos escores de arritmia total induzidos por Bay K8644. 15 Estes resultados fornecem evid ncias farmacológicas de que o DL atenua significativamente as arritmias cardíacas Figura 5 – Efeitos in vivo do DL (10 mg/kg) em arritmias induzidas por S(−)-Bay K 8644 em ratos anestesiados. Traçados originais A) e gráfico de barras do escore de arritmia B) e da frequência cardíaca C) antes e após o tratamento com DL. Os dados são expressos em média ± DP e foram analisados pelo teste t de Student não pareado (B) (*p < 0,05 vs. controle, n = 4) e ANOVA seguido pelo pós-teste de Bonferroni (C) (*p < 0,05 vs. controle, #p < 0,05 vs. Bay K8644, n = 4). BPV: batimentos prematuros ventriculares, TV: taquicardia ventricular; FV: fibrilação ventricular. Veículo Veículo Bay K8644 Arritmia Bay K8644 + DL Bay K8644 + DL Bay K8644 Escore da arritmia (a.u.) Frequência cardíaca (bpm) Bay K8644 + DL Bay K8644 372 ms 235 ms 446 ms VPB VT VF 5 mV 5 mV * * * # 25 20 15 10 5 0 400 350 250 300 200 100 50 150 0 A B C 930