ABC | Volume 112, Nº5, Maio 2019

Diretriz Diretriz Brasileira de Cardiologia Fetal – 2019 Arq Bras Cardiol. 2019; 112(5):600-648 Em casos mais graves, a antecipação do parto pode ser necessária, com medidas de ressuscitação cardiopulmonar neonatal imediata. Embora ainda não esteja definida a relação entre a duração do quadro pré- natal de constrição ductal e a prevalência e gravidade da hipertensão pulmonar neonatal, o ideal é que seja a menor possível. Assim, o momento da antecipação do parto leva em conta a maturidade pulmonar fetal, a severidade das manifestações de constrição ductal e a presença ou não de características progressivas em sua evolução. 62 É obviamente importante remover imediatamente a causa para permitir uma recuperação e uma resolução precoce do processo. 6.2. Papel das Substâncias Anti-Inflamatórias na Gênese da Constrição Ductal Fetal A ação dos Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES) resulta da inibição da síntese de PG ocasionada pela inativação das enzimas Ciclo-Oxigenase 1 (COX-1) e 2 (COX-2). 96 Este efeito inibitório reduz a formação de PGG2 e, consequentemente, das PGs e PGF2. 97,98 O uso desta classe de medicamentos para tratamento de trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia e crescimento intrauterino restrito permitiu avaliar seus efeitos sobre as COXs e a constrição ductal. A indometacina é a droga mais estudada, sendo seu efeito sobre a COXs reversível após sua excreção. 99,100 Ela atravessa livremente a barreira placentária, a partir do segundo trimestre gestacional. 101 No entanto, a resposta fetal à indometacina é individual, variando em estudos com fetos gemelares. 102 Os relatos de constrições antes da 27ª semana gestacional são raros, porém ocorrem até mesmo com 22 semanas. 83 Outros medicamentos inibidores da síntese de PG estão envolvidos na constrição ductal fetal, com efeitos dose-dependentes bem documentados, como, por exemplo, a dipirona, a escopolamina, a fluoxetina e a sertralina. 66,91,103-111 Os glicocorticoides também agem sobre a patência ductal. Seus efeitos ocorrem pela redução da formação de PG e da sensibilidade ductal à PGE2, com efeitos dose-dependentes. 112,113 O uso concomitante com indometacina possui efeito sinérgico e duplica a incidência de constrição ductal fetal. 114 6.3. Ações Anti-Inflamatórias e Antioxidantes dos Polifenóis Os compostos fenólicos ou polifenóis estão descritos na literatura como desempenhando ação principal como anti-inflamatórios e antioxidantes, demonstrando efeitos positivos na saúde cardiovascular, cancro, diabetes e doenças neurodegenerativas. 115-117 A capacidade antioxidante destes compostos é fundamental ao organismo, para neutralizar a ação das espécies reativas de oxigênio, 118 que, quando produzidas em excesso e não destruídas pelas defesas antioxidantes endógenas, podem interagir com o DNA, as proteínas e os lipídeos, culminando no desenvolvimento de doenças como câncer, por exemplo. 119,120 Os polifenóis também desempenham papel importante na inibição da cascata inflamatória, com ação semelhante aos AINES, podendo interferir na síntese das PGs. A cascata inflamatória é iniciada pela ativação da Fosfolipase A2 (PLA2), estimulada, por exemplo, por compostos como trombina, bradicinina ou epinefrina, ao se ligarem aos receptores de membrana. A PLA2 ativada hidroliza o Ácido Araquidônico (AA) − ou outros ácidos graxos poli-insaturados semelhantes − dos fosfolípides da membrana. O AA, por sua vez, por ação da enzima COX-2, dá início à cascata de formação de PG e Tromboxano (TX). Alguns AINEs, como a indometacina, por exemplo, inibem a cascata inflamatória por ação inibitória sobre a COX-2, mecanismo que vem sendo estudado para explicar o efeito semelhante dos polifenóis neste processo. Os polifenóis exercem seus efeitos anti-inflamatórios por uma variedade de alvos moleculares, que podem ser divididos em duas vias: dependente e independente do AA. COX, lipoxigenase e PLA2 são mediadores inflamatórios da via dependente de AA. A ativação destas proteínas leva à liberação de AA (um ponto de partida para a resposta inflamatória geral) e promove a liberação de moléculas pró-inflamatórias. 114 Por outro lado, Óxido Nítrico Sintase (NOS), Fator Nuclear Kappa B (NF-kB) e Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma (PPAR) promovem a inflamação por meio de vias independentes do AA. 6.4. Resumo das Evidências para ó Manejo da Constrição Ductal O tratamento e a prevenção da constrição ductal na vida fetal tem como pedra angular a redução da exposição do concepto a agentes que determinem interferência na biossíntese das PGs E1 e E2. A cadeia metabólica da produção de PGs pode ser inibida em diversos níveis, como na diminuição da produção de AA a partir dos fosfolipídios, pela inibição da PLA2, como ocorre com os corticosteroides, na redução da transformação do AA em PGG2, mediada pela inibição da COX-1 e COX-2, pelo uso materno de AINES farmacológicos ou naturais (alimentos ricos em polifenóis) e pela inibição da isomerase, responsável pela síntese de PG, TX e prostaciclina. O efeito inibitório dos AINES sobre a biossíntese das PGs já foi amplamente demonstrado. Metanálise conduzida a partir de uma revisão sistemática de 25 622