ABC | Volume 112, Nº5, Maio 2019

Ponto de Vista Macrófagos Residentes Orquestrando o Ritmo Cardíaco Resident Macrophages Orchestrating Heart Rate Diego Santos Souza, 1 Tatiane de Oliveira Barreto, 2 Michael Nadson Santos Santana, 1 José Evaldo Rodrigues Menezes-Filho, 1 J ader Santos Cruz, 2 Carla Maria Lins de Vasconcelos 1 Universidade Federal de Sergipe – Fisiologia, 1 São Cristóvão, SE – Brasil Universidade Federal de Minas Gerais - Bioquímica e Imunologia, 2 Belo Horizonte, MG – Brasil Correspondência: Jader Santos Cruz • Universidade Federal de Minas Gerais - Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, 4º andar, Avenida Antônio Carlos, 6627, CEP 31270-901, Belo Horizonte, MG – Brasil E-mail: jcruz@icb.ufmg.br Artigo recebido em 26/06/2018, revisado em 15/10/2018, aceito em 14/11/2018 Palavras-chave Macrófagos; Sistema de Condução Cardíaco; Frequência Cardíaca; Miócitos Cardíacos; Fibroblastos; Conexinas; Arritmias Cardiacas. DOI: 10.5935/abc.20190041 Introdução O sistema de condução elétrica do coração é essencial para manter o ritmo e a função cardíaca normal. Isso ocorre devido à presença de células especializadas que geram impulsos elétricos que se propagam por todo o tecido cardíaco, de forma rápida e eficiente. Tal impulso inicia-se no nó sinoatrial (NSA) e se propaga sequencialmente à ativação dos átrios até o nó atrioventricular (NAV), posteriormente, sendo transmitido para os ventrículos passando por vias de condução especializadas. Os sinais elétricos são conduzidos de célula a célula através de um sistema próprio de controle da permeabilidade entre cardiomiócitos formado por proteínas denominadas conexinas, sendo que a conexina 43 é o tipo encontrado no coração e que está associada à formação das chamadas junções gap . Ao fornecer a única conexão elétrica entre os átrios e os ventrículos, o NAV desempenha um papel essencial na dinâmica de contração cardíaca. Clinicamente, ao se observar o intervalo PR nas medidas eletrocardiográficas, podemos correlacionar o tempo de condução do impulso elétrico desde a sua geração no NSA até o retardo na região do NAV o que é denominada de "condução decremental". 1 Quando ocorre o prolongamento do intervalo PR ou um bloqueio AV, que atrasa excessivamente ou mesmo elimina a condução do impulso elétrico dos átrios para os ventrículos, pode resultar na deterioração hemodinâmica, síncope e morte, caso o paciente não seja submetido ao implante de marca-passo. 2 Ao longo dos anos, diversos estudos descreveram os macrófagos como células de funções fagocíticas que atuariam exclusivamente no sistema imune protegendo o organismo contra patógenos. Contudo, recentemente esse paradigma foi questionado principalmente quanto a origem dos macrófagos. Vários estudos têm fornecido evidências de que uma subpopulação de macrófagos, que se originaram a partir do desenvolvimento embrionário e que não são provenientes da circulação sanguínea, residem e proliferam em praticamente todos os tecidos corporais e, aparentemente, atuam de forma específica em cada órgão. Por exemplo, os macrófagos residentes do tecido adiposo contribuem para a regulação da termogênese, 3 a reciclagem do ferro no baço e no fígado, 4 além de participar no processo de maturação sináptica no cérebro sadio. 5 Tais atividades não-canônicas destacam a diversidade funcional dos macrófagos e enfatizam sua capacidade de executar tarefas específicas nos diversos tecidos, além da defesa do hospedeiro. 6 No tecido cardíaco, os macrófagos são componentes intrínsecos do miocárdio em funcionamento normal, onde aparecem como células fusiformes intercaladas entre os cardiomiócitos, fibroblastos e as células endoteliais. 7 Macrófagos e o batimento cardíaco A função cardíaca depende do momento adequado de contração em várias regiões distintas, bem como da frequência cardíaca adequada. 8 Hulsmans et al. 9 observaram que camundongos que tinham sua fauna de macrófagos debilitada, possuíam bradicardia e batimentos irregulares. É sabido que a conexina-43 é predominante nos ventrículos em humanos e que a redução desta, promove bradicardia e bloqueio AV, 8 sendo assim, ao observar as células especializadas em condução elétrica não muscular, descobriram que os macrófagos estão eletricamente acoplados aos cardiomiócitos e que esses macrófagos residentes no tecido cardíaco facilitam a condução elétrica através do NAV. Tais células condutoras se intercalam com macrófagos que expressam a conexina-43 formando junções gap adicionais entre os cardiomiócitos (Figura 1). Os pesquisadores observaram que os animais que tiveram redução dos macrófagos residentes, além de apresentarem bradicardia, tiveram bloqueios AV de 2º e 3º grau (Figura 2), 9 cuja causa em humanos é desconhecida. 10 Outro ponto intrigante é que os macrófagos cardíacos possuem um potencial de membrana em repouso, emmédia de -35 mV e despolarizam em sincronia com os cardiomiócitos. Tal aspecto torna o potencial de membrana em repouso dos cardiomiócitos mais positivo e de acordo com a simulação computacional, aceleram tanto a despolarização quanto a repolarização. 9 O papel cardioprotetor dos macrófagos residentes cardíacos pode ir além da modulação das propriedades eletrofisiológicas dos cardiomiócitos acoplados. A localização perivascular dos macrófagos cardíacos torna-os, singularmente, posicionados para interpretar sinais sistêmicos na corrente sanguínea. 10 Macrófagos e doenças cardiovasculares Monnerat et al., 11 demonstraram que a inflamação causada pelo diabetes tipo I faz com que os macrófagos residentes secretem interleucina 1 β (IL-1 β ), atuando de forma parácrina, 588