ABC | Volume 112, Nº5, Maio 2019

Artigo de Revisão Amorim et al Doença renal do diabetes Arq Bras Cardiol. 2019; 112(5):577-587 Figura 1 – Estresse oxidativo e sistema de defesa antioxidante enzimático em células renais diabéticas. CAT: catalase; EROs: espécies reativas de oxigênio; GPx: glutationa peroxidase; GSH: glutationa; GSSG: glutationa oxidada; GR: glutationa reduzida; H 2 O 2 : peróxido de hidrogênio; NRF2: fator nuclear fator 2 relacionado ao eritróide 2; O 2 : oxigênio molecular; NOX: NADPH oxidase; O2 •- : ânion radical superóxido; • OH: radical hidroxila; SOD: superóxido dismutase. Fonte: Autora. Adaptada de Bhargava. 28 Extracelular ESTRESSE OXIDATIVO SISTEMA DE DEFESA ANTIOXIDANTE ENZIMÁTICOS Insultos O 2 Intracelular A B C EROS EROS NRF2 NRF2 NOX • OH H 2 O 2 H 2 O 2 H 2 O 2 NADPH NADPH + + + = + H 2 O Núcleo + O 2 = H 2 O Fe 2+/ Cu + + = H 2 O + Danos à proteínas, lipídeos e DNA. O 2 •– GSH GSH GSSG GSSG GSSG SOD GPx GPx GR GSH CAT CAT GPx SOD SOD aldose redutase, dependente de NADPH, reduzindo a disponibilidade desta. O processo segue com o sorbitol convertido à frutose, utilizando o dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD). 29,30 O NADPH é um cofator importante para a regeneração do antioxidante glutationa peroxidase (GSH). Assim, na vigência de aumento da atividade de aldose redutase, a baixa disponibilidade de NADPH irá comprometer a defesa antioxidante, induzindo o desequilíbrio redox. 31 O aumento do O 2 •- inibe a atividade da enzima da via glicolítica gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase (GAPDH) que inibe a glicólise e estimula as vias alternativas. O aumento da relação NADH:NAD induz a produção de DAG que, por sua vez, ativa a PKC. Como produto final da via, a frutose foi recentemente relacionada aos marcadores de lesão renal. 20 Proteína quinase C (PKC) Hiperglicemia e hiperestimulação dos intermediários glicolíticos induzem o aumento da produção de gliceraldeído- 3-fosfato e sua conversão em di-hideroxiacetona promovendo a síntese de DAG, fator ativador da PKC (Figura 2). 31 Nas células renais, o aumento de PKC estimula diversas vias de lesão. A indução e ativação da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) pela PKC, num primeiro momento, irá aumentar a disponibilidade de óxido nítrico (NO) no rim diabético nos estágios iniciais da DRD. 32 O aumento de NO contribui para níveis aumentados de prostaglandinas E 2, aumento da ação da Ang II e ativação do fator vascular de crescimento (VEGF), aumentando a permeabilidade, disfunção endotelial, hiperfiltração glomerular e albuminúria. 33,34 No diabetes prolongado, a hiperglicemia constante reduz os níveis de tetrahidrobiopterina (BH 4 ), cofator da eNOS, favorecendo a redução da sua atividade com diminuição proporcional da síntese de NO pelo endotélio vascular, promovendo vasoconstrição e aumento da pressão arterial sistêmica e glomerular. 34 As lesões hiperglicêmicas endoteliais são induzidas pelo desequilíbrio redox-nitroso, pelo aumento das ERONs através da interação do O 2 •- com o NO formando o ONOO- e reduzindo ainda mais a biodisponibilidade de NO vascular, levando a disfunção endotelial e facilitando a progressão da DRD. 35 A expressão aumentada da PKC induz a ativação do transforming growth factor-beta (TGF- β ) e do inibidor fibrinolítico ativador de plasminogênio-1 (PAI-1), contribuindo para o aumento da deposição de fibronectina, colágeno tipo I e IV, com acúmulo de matriz extracelular (MEC) e consequente hipertrofia renal, glomeruloesclerose e fibrose renal. 30 Hexosaminas A hiperfunção desta via, estimulada pela hiperglicemia, promove a conversão da frutose-6-fosfato em glucosamina- 6-fosfato e, como produto final, a uridina difosfato-N-acetil glucosamina (UDP-GIcNAc), que sofre O -glicolisação para o N-acetil-glucosamina ( O -GlcNAc) através da enzima O -GlcNAc transferase. 29,30 O excesso da O -GlcNAc é responsável pelo estímulo e modificação de proteínas celulares e a alteração na expressão gênica na DRD aumenta a transcrição de TNF- α e TGF- β , induzindo assim danos renais via EO e superprodução de proteínas de MEC. 20,29,36 579