ABC | Volume 112, Nº2, Fevereiro 2019

Artigo Original Badavi et al Efeitos da Trimetazidina em Corações Diabéticos Arq Bras Cardiol. 2019; 112(2):173-178 Introdução O diabetes está associado a distúrbios cardiovasculares e aumento da mortalidade em pacientes diabéticos. 1 A estatística revela que 30 milhões de pessoas sofriam de diabetes em todo o mundo em 1985 e, recentemente, prevê-se, pela OMS, que haverá 300 milhões em 2025. 2 A cardiomiopatia diabética é conhecida como alterações estruturais e funcionais do coração induzidas por diabetes, associadas à hipertrofia cardíaca, disfunção diastólica e/ou sistólica na ausência de hipertensão arterial, doenças cardíacas valvares e isquêmicas e outras alterações cardíacas. 3,4 Os intervalos QT e QT corrigido (QTc) são parâmetros eletrocardiográficos considerados como preditores críticos de mortalidade e acidente vascular cerebral em pacientes diabéticos. 5,6 O prolongamento patológico do intervalo QT é conhecido como um fator de risco que aumenta as arritmias ventriculares e outras doenças cardíacas. Além disso, a hipertrofia ventricular desempenha um papel importante no desenvolvimento do diabetes relacionado ao intervalo do QT prolongado. 7 Um estudo anterior confirmou os efeitos negativos da hipertrofia e do prolongamento do intervalo QT na função do coração no diabetes. 8 A homeostase energética é eficaz na diminuição da hipertrofia no coração. 9 A trimetazidina (TMZ) é um agente antianginoso que é conhecido por melhorar o metabolismo de energia no coração submetido à isquemia. 10,11 Estudos anteriores indicaram oxidação reduzida de ácidos graxos por meio da redução da atividade 3-cetoacil-CoA tiolase mitocondrial (3‑KAT) na beta-oxidação pelo tratamento com TMZ. 12 Outros também indicaram que a TMZ tem efeitos protetores na fibrose cardíaca resultante da sobrecarga de pressão. 13 Além disso, há outras investigações mostrando que o tratamento com TMZ tem efeitos positivos sobre a função cardíaca em diabéticos com desordens cardiovasculares. 14 Tomados em conjunto, estes resultados de estudos relacionados evidenciam que a TMZ tem efeitos benéficos no sistema cardiovascular. No entanto, o papel da TMZ no prolongamento do intervalo QT e na melhora da hipertrofia cardíaca no diabetes ainda é desconhecido. Portanto, o presente estudo foi realizado para avaliar os efeitos da TMZ no prolongamento do intervalo QT e hipertrofia cardíaca nos animais diabéticos. Métodos Químico A TMZ, a heparina e a aloxana foram obtidas da Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, E.U.A.) e a cetamina e xilazina adquiridas à Alfasan Co. (Woderen-Holland). Animal Vinte e quatro ratos Sprague-Dawley machos adultos (250 ± 20 g) foram alojados sob condições padrão (20 ± 5°C, ciclo claro/escuro de 12 horas e com água e comida disponíveis) durante o período do estudo. Todos os protocolos experimentais seguiram as Diretrizes do Autor de Consenso sobre Ética e Bem-Estar Animal e as diretrizes nacionais para a realização de estudos com animais (Autorização do Comitê de Ética No. APRC-94-25 da Universidade de Ciências Médicas de Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Irã). 15 O tamanho da amostra de cada grupo foi computado em oito pela fórmula: 16 (Z 1– α /2 + Z 1– β ) 2 x (S 1 2 + S 2 2 ) d 2 (89–70) 2 n = = (1,96 x 1,29) 2 x (13, (Z 1– α /2 + Z 1– β ) 2 x (S 1 2 + S 2 2 ) d 2 (89–70) 2 n = = (1,96 x 1,29) 2 x (13,52 2 + 9,07 2 ) = 7,75~8 onde S 1 2 e S 2 2 são os meios. Os animais foram divididos aleatoriamente em três grupos (n = 8) pelo método de amostragem aleatória simples. Controle (C), diabético (D) e diabético administrado com TMZ a 10 mg/kg (T10). 17 A TMZ foi tratada oralmente por gavagem uma vez ao dia por 8 semanas. Modelo diabético O diabetes foi induzido por administração intraperitoneal de aloxana a 120 mg/kg. Após 6 h, os animais foram tratados oralmente com solução de glicose a 10% (10 ml). Eles foram mantidos por 24 h em solução de glicose a 5% para reduzir os resultados hipoglicêmicos fatais de aloxana. Os ratos, indicando glicemia de jejum ≥ 250 mg/dl, redução do peso corporal, dislipidemia, aumento de enzimas hepáticas e sinais claros de poliúria, polifagia e polidipsia após 4 dias, foram considerados animais diabéticos e utilizados para o experimento. 18 Eletrocardiografia Os animais foram anestesiados por heparina, cetamina e xilazina (1000 U/kg, 50 e 5 mg/kg, respectivamente), o chumbo II foi registado por Bio Amp e controlado utilizando um sistema Power Lab (AD Instruments, Austrália). O intervalo QT e a frequência cardíaca foram medidos. Os intervalos QT e QTc foram calculados pela fórmula de Bazett normalizada como QTc = QT / (RR/ f ) 1/2, onde RR é o intervalo R – R e f = 150 ms. 19,20 Isolamento dos corações Após o registro do ecocardiograma (ECG), a canulação e a ventilação da traqueia foram realizadas com um ventilador de animais (UGOBASILE, modelo: 7025). A canulação da aorta foi realizada por uma incisão central na aorta. Os corações foram transportados para o sistema Langendorff. A perfusão do coração foi realizada por solução de Krebs-Henseleit (5% de dióxido de carbono e 95% de oxigênio, 37°C, pH = 7,4, 8 ml/min). Um balão de látex foi inserido no ventrículo esquerdo para a medição da pressão ventricular esquerda (PVE) pelo sistema Power Lab (AD Instruments, Austrália). A pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PDFVE) foi aproximadamente regulada em 5-10 mmHg pela alteração do volume do balão. Apressão sistólicadoventrículoesquerdo (PSVE),Maxdp/dt emin dp/dt (± dp/dt máx) foram medidas. 21 A pressão diastólica no ventrículo esquerdo (PDVE) e o duplo produto (DP) foram calculados pela seguinte fórmula: PDVE = PSVE – PDFVE DP = PDVE x frequência cardíaca 174