ABC | Volume 112, Nº2, Fevereiro 2019

Artigo Original Somuncu et al Resistência a agentes antiplaquetários em jovens com IM Arq Bras Cardiol. 2019; 112(2):138-146 Quando estudos sobre a resposta ao clopidogrel são revisados, observa-se que a resistência ao clopidogrel é clinicamente expressa em diferentes grupos de pacientes. Em uma meta-análise investigando a capacidade de diferentes testes de função plaquetária em identificar, com confiança, pacientes em risco de desenvolver eventos cardiovasculares secundários, Wisman et al. 7 avaliaram a reatividade plaquetária aumentada à aspirina e ao clopidogrel em 55 estudos com um total de 22.441 pacientes e em 59 estudos com 34776 pacientes, respectivamente. A taxa de reatividade plaquetária aumentada à aspirina foi de 22,2%, o que esteve associada com um risco aumentado para eventos cardiovasculares [risco relativo (RR) 2,09; IC 95% 1,77-2,47]. Os autores relataram reatividade plaquetária aumentada ao clopidogrel em 40,4% dos pacientes, o que esteve associado com risco aumentado para eventos cardiovasculares (RR 2,80; IC 95% 2,40-3,27). Ainda, dez estudos identificaram risco aumentado para eventos cardiovasculares em pacientes com elevada reatividade plaquetária à terapia dupla (RR 2,77; IC 95% 1,87–4,12). Em nosso estudo, apesar de os pacientes com resistência somente à aspirina ou ao clopidogrel apresentarem mais eventos cardiovasculares, esse dado não alcançou significância estatística. Por outro lado, similar à meta-análise, baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla foi um preditor independente de MACE (RR 3,33; IC 95% 0,484–22,954). Ainda, de acordo com essa meta-análise, 7 o método Multplate®, o mesmo utilizado em nosso estudo, é um dos mais confiáveis para identificar eventos cardiovasculares. O efeito da resistência aos agentes antiplaquetários sobre trombose de stent foi avaliado como desfecho clínico em alguns estudos. Slottow et al. 12 compararam 26 pacientes internados com trombose de stent , em terapia antiplaquetária dupla com terapia dupla com um grupo controle para determinar a relação entre trombose de stent e resistência a agentes antiplaquetários. 12 Nesse estudo, reação à aspirina e ao clopidogrel foi significativamente maior em paciente com trombose precoce de stent farmacológico. Dois outros estudos em que se avaliou a resistência ao clopidogrel apresentaram resultados similares, a trombose de stent foi mais frequente após seis meses de acompanhamento. 13,14 Em outro estudo em que se comparou a resposta ao clopidogrel com fenotipagem e genotipagem, pacientes com baixa resposta ao clopidogrel, identificada por agregometria de múltiplos eletrodos (MEA), apresentaram maior risco de desenvolverem MACE ou trombose de stent que aqueles com resposta adequada ao medicamento (12,5% vs. 0,3%, p < 0,001, e 18,5% vs. 11,3%, p = 0,022, respectivamente). 15 Apesar de não termos avaliado nenhum parâmetro de trombose, a frequência de mortalidade e RVA foi significativamente maior em pacientes com baixa resposta à terapia dupla que naqueles que responderam à terapia. Na literatura, identificamos somente um estudo com delineamento similar ao nosso estudo quanto aos grupos dos pacientes, isto é, considerando a resposta (presença ou baixa resposta) à terapia antiplaquetária dupla. Campo et al. 16 avaliaram o status de resposta à aspirina e ao clopidogrel em 1.277 pacientes após ICP. 16 Nesse estudo, os autores observaram que, após um ano de acompanhamento, a baixa resposta ao clopidogrel é um preditor independente de infarto do miocárdio e eventos cardiovasculares, ao passo que uma baixa resposta à aspirina não foi preditora de pior desfecho. Uma diferença nesse estudo foi o fato de que a resposta à aspirina e a resposta ao clopidogrel de 207 pacientes foram avaliadas em conjunto em subgrupos, e 25 pacientes foram identificados como pacientes com baixa resposta à terapia dupla. Nessa análise por subgrupos, o desfecho composto (mortalidade global, infarto do miocárdio, e acidente vascular cerebral) em um ano foi maior no grupo de pacientes que responderam em comparação aos com baixa resposta à terapia antiplaquetária dupla. Tal fato deveu-se, principalmente, à alta taxa de infarto do miocárdio (20% vs. 8,6%; p = 0,007). Poderiam ser esperadas menores taxas de mortalidade em nosso estudo, devido ao fato de os pacientes serem mais jovens; contudo, nosso período de acompanhamento foi mais longo que no estudo de Campo et al. 16 o que pode ter compensado tal fato. Como resultado, similar a esse estudo, encontramos uma diferença significativa em mortalidade cardíaca entre pacientes com resposta adequada e com baixa resposta (18,8% vs. 5,0%, p = 0,002). Ainda, há estudos demonstrando que testes de função plaquetária não têm importância prognóstica, diferente ao que nós apresentamos no presente estudo. Reny et al. 17 detectaram que nem testes específicos da resposta aos medicamentos antiplaquetários, tampouco aqueles baseados na agregação plaquetária em resposta a esses compostos, agregam algum valor preditivo à recorrência de eventos isquêmicos em pacientes com doença cardiovascular estável. 17 Contudo, nesse estudo, pacientes que tiveram eventos isquêmicos em menos de um mês antes do estudo foram excluídos. Consequentemente, uma baixa resposta à terapia antiplaquetária pode ser menos crítica em pacientes estáveis com doença cardiovascular, conforme relatado em estudos anteriores. 18-20 Pode-se presumir que testes de função plaquetária possam ter maior impacto sobre desfechos clínicos em nossos pacientes ao considerar que a ativação plaquetária está relacionada a processos inflamatórios, e que a inflamação é um dos fatores mais importantes em síndromes coronárias agudas, especialmente em pacientes com IAMCST. Este estudo reforça a ideia de que doses padronizadas de manutenção de drogas antiplaquetárias não preveniriam MACE em alguns pacientes. Seria possível superar a resistência plaquetária aumentando a dose do medicamento em nosso grupo? Alguns ensaios mostraram que o aumento da dose de aspirina reduz taxas de resistência à aspirina, mas esse efeito é ausente em 5-10% dos pacientes. Além disso, hemorragia gastrointestinal e outros efeitos colaterais podem aumentar quando a dose de aspirina é aumentada nesses pacientes. Ainda, altas doses de aspirina podem reduzir a produção de prostaciclina, um importante vasodilatador endógeno e agente antiplaquetário, inibindo a enzima cicloxigenase 2. Ainda, em nosso estudo, pacientes com resistência somente à aspirina não apresentaram diferença estatisticamente diferente em termos de MACE em comparação a pacientes com resposta à terapia dupla, enquanto que pacientes com resistência somente ao clopidogrel mostraram diferença significativa. Geisler et al. 21 mostraram que a resposta ao clopidogrel pode ser reduzida após síndrome coronariana 144