ABC | Volume 112, Nº1, Janeiro 2019

Artigo Original Jevjdovic et al Estresse pré-natal afeta ADRB1 no coração de ratos Arq Bras Cardiol. 2019; 112(1):67-75 e alimentos, ou nível sérico de glicose entre mães estressadas e sem estresse. O estresse materno durante a última semana de gestação também não afetou o tamanho da ninhada ou o peso ao nascimento. Vistos em conjunto, estes resultados sugerem que nosso modelo de ECMI foi potente o suficiente para induzir uma resposta de estresse em ratas prenhes, mas não afetou o peso da prole, o qual é conhecido como um dos fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares em adultos. 2 Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a relatar níveis relativos de expressão gênica de subtipos de receptores beta-adrenérgicos em duas regiões diferentes do ventrículo esquerdo de ratos. Nossos resultados mostram que o ADRB1 é o subtipo predominantemente expresso na população de ADRB cardíaco no miocárdio apical e basal do ventrículo esquerdo da prole de ratas não estressadas. Detectou-se também maior expressão nos níveis de mRNA de ADRB1 em comparação com os de ADRB2 na região ventricular apical na prole masculina controle. De fato, vários estudos em humanos e em outros animais demonstrarammaior ADRB1 que ADRB2 no ventrículo esquerdo. 30-34 Porém, os nossos resultados não são consistentes com os achados relatados por Paur et al., 35 que usou ensaios de ligação radioligante. Eles demonstraram um aumento na relação ADRB2/ADRB1 nos cardiomiócitos apicais isolados de ratos Sprague-Dawley machos adultos. Essas discrepâncias podem ser explicadas por diferenças de método e de sistemas de modelo. Diferentemente da prole feminina, na prole masculina os níveis de mRNA de ADRB1 e ADRB2 foram expressos de forma semelhante no miocárdio basal do ventrículo esquerdo. Não detectou-se mRNA de ADRB3 no ventrículo esquerdo dos ratos. Os nossos resultados sugerem que há representações de expressão gênica sexo- e região-específicas de subpopulações de ADRB no miocárdio do ventrículo esquerdo de ratos. Adicionalmente, os dados do nosso estudo indicam que o estresse pré-natal pode ter afetado o padrão da expressão gênica de ADRB1 e ADRB2 na região apical do ventrículo esquerdo na prole feminina, mas não na prole masculina. A representação perturbada de subtipos de receptores adrenérgicos cardíacos tem sido descrita empatologias cardiovasculares. A insuficiência cardíaca é caracterizada pela alteração da relação ADRB1/ ADRB2, em parte devido à diminuição da proteína ADRB1 e do mRNA no ventrículo esquerdo. 11,36 A redução não seletiva de subpopulações de receptores beta-adrenérgicos também observou-se nos corações de animais envelhecidos 37 e de pacientes idosos. 31,34 Nossos resultados indicam que o estresse pré-natal resultou na diminuição da expressão apical do mRNA de ADRB1, sugerindo que a região domiocárdio apical da prole feminina pode ser sensível à exposição ao estresse durante a vida fetal. É de interesse que, na cardiomiopatia induzida por estresse, também conhecida por cardiomiopatia de Takotsubo, descreve-se uma maior sensibilidade na região apical do ventrículo esquerdo ao estresse durante a vida adulta. 35,38 Alémdisso, essa síndrome é predominantemente diagnosticada em mulheres. 38 Outra proteína envolvida na modulação simpática da função cardíaca é a MAO-A. Esta enzima catalisa a oxidação de monoaminas durante a qual espécies reativas do oxigênio são produzidas e pode contribuir para a patogênese das doenças cardiovasculares. 15 Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a investigar os efeitos de estresse pré-natal na expressão gênica de MAO-A cardíaca na prole. O presente estudo não detectou alterações significativas nos níveis de mRNA da MAO-A no coração pré-natal feminino ou masculino. Há várias limitações neste estudo. Como mencionado acima, não podemos desconsiderar o efeito do tamanho de amostra limitado na detecção de diferenças significativas adicionais na expressão gênica região-específica de subpopulações de receptor beta-adrenérgico miocárdico. Desconhece-se o mecanismo responsável pela expressão diminuída de mRNA de ADRB1 no miocárdio apical na prole feminina prenatalmente estressada, mas não na masculina. Podemos apenas formar a hipótese, baseada na literatura, que hormônios sexuais possam exercitar um efeito. Seria, portanto, interessante investigar os estágios iniciais de desenvolvimento da prole prenatalmente estressada. Além disso, não comparamos os níveis de expressão cardíaca de MAO-A entre a prole masculina e a feminina. Porém, com base nos níveis relativos de expressão de MAO-A, podemos supor que nossos resultados sugerem que a MAO-A cardíaca exibe um padrão de expressão gênica de maneira dimórfica, provavelmente sendo mais abundante no coração de ratos machos do que em fêmeas. Considerando que MAO-A é a principal fonte de peróxido de hidrogênio no coração, a nossa observação seria consistente com a produção diminuída de peróxido de hidrogênio relatada em mitocôndrias cardíacas de ratos Wistar fêmeas, em comparação com machos. 39 Conclusões Em resumo, os nossos dados sugerem que estresse pré‑natal pode exercer, já na idade adulta jovem, alterações sexo‑específicas nas subpopulações de receptores adrenérgicos cardíacos apicais e basais em prole. Pesquisas futuras serão necessárias para determinar se essas mudanças são correlacionadas com o desempenho cardíaco diminuído e se essas predispõem organismos a desenvolver doenças cardiovasculares durante a vida. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa, análise estatística e redação do manuscrito: Jevjdovic T; obtenção de dados: Dakic T, Kopanja S; análise e interpretação dos dados: Jevjdovic T, Dakic T, Kopanja S, Lakic I, Vujovic P; obtenção de financiamento: Djordjevic J; revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Lakic I, Vujovic P, Jasnic N, Djordjevic J. 73