ABC | Volume 111, Nº6, Dezembro 2018

Artigo Original Einwoegerer e Domingueti Cistatina C e evento cardiovascular ou mortalidade Arq Bras Cardiol. 2018; 111(6):796-807 1,281 0,718 0,346 0,166 18,7% 81,3% 100,0% 3,60 [1,83, 7,09] 2,05 [1,48, 2,84] 0,01 0,1 1 10 100 Favorece [experimental] Favorece [controle] Ix et al., 2007 Woitas et al., 2013 Total (95% IC) Heterogeneidade: Chi 2 = 2,15, df = 1 (p = 0,14); I 2 = 54% Teste de efeito geral: Z = 5,50 (p < 0,00001) Estudo ou Subgrupo Log[Hazard Ratio] EP Peso IV, Fixo, 95% IC IV, Fixo, 95% IC Hazard Ratio Hazard Ratio Figura 2 – Meta-análise dos estudos que avaliaram a associação entre níveis elevados de cistatina C e o risco de mortalidade por qualquer causa por meio da comparação entre o quarto e o primeiro quartis de cistatina C. Um possível mecanismo para a associação entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento de eventos cardiovasculares está relacionado ao processo aterogênico. O desenvolvimento de lesões no endotélio das artérias resulta no acúmulo de colesterol na parede das mesmas e no desenvolvimento da placa aterosclerótica. 25 Tem sido sugerido que catepsinas lisossomais, cuja produção é estimulada por citocinas inflamatórias, podem contribuir para a degradação da placa aterosclerótica. Como a cistatina C é capaz de inibir as catepsinas lisossomais, é possível sugerir que níveis elevados de cistatina C podem contribuir para a não degradação da placa aterosclerótica, resultando em aumento do risco de eventos cardiovasculares. 26,27 Outro possível mecanismo está relacionado ao fato de que a cistatina C apresenta uma maior sensibilidade para a detecção dos estágios iniciais da disfunção renal do que a creatinina sérica ou a TFG baseada na creatinina. 28,29 Vários autores já demonstraram que a disfunção renal está associada com um aumento do risco de eventos cardiovasculares. 30,31 Assim, é possível sugerir que pacientes que possuem função renal normal avaliada por meio da TFG baseada na creatinina ou da creatinina sérica, mas que possuem níveis elevados de cistatina C, podem apresentar disfunção renal em um estágio mais precoce, o que poderia estar associado a ummaior risco de eventos cardiovasculares. Apesar da cistatina C consistir em um marcador mais sensível para a detecção dos estágios iniciais da DRC do que a creatinina, principalmente em grupos de risco para DRC, tais como pacientes com diabetes mellitus e transplantados renais, ela possui algumas limitações. 32,33 Doses elevadas de glicocorticoides e hipertireoidismo podem resultar em aumento dos níveis séricos de cistatina C, enquanto que o hipotireoidismo pode resultar em diminuição. 34 Alguns fatores, tais como idade, sexo masculino, peso corporal, tabagismo, proteína C reativa, câncer, processos inflamatórios e terapia com esteroides também podem influenciar os níveis séricos da cistatina C, limitando a sua avaliação na prática clínica. 35 O peso e o volume renal diminuem gradativamente entre as idades de 30 a 90 anos, resultando em um declínio natural da função renal com o aumento da idade. 36 Dessa forma, pacientes idosos apresentam uma menor TFG, o que pode estar associado a maiores níveis de cistatina C e a um maior risco de eventos cardiovasculares. 28 Como a maioria dos estudos que realizaram a análise de regressão multivariada [66,66% (n = 4)] 15,17,18,23 incluíram a idade nesta análise, e mesmo assim encontraram uma associação significativa entre níveis elevados de cistatina C e o desenvolvimento dos desfechos adversos, é possível concluir que esta associação independe da idade. Cabe ressaltar que os dois estudos 20,25 que foram incluídos na meta-análise estão compreendidos entre estes estudos que incluíram a idade na análise de regressão multivariada, indicando que a associação entre níveis elevados de cistatina C e a mortalidade por qualquer causa observada na meta-análise é independente da idade. Todos os estudos selecionados descreveram a função renal dos pacientes como sendo normal. A TFG estimada, calculada pela fórmula MDRD, superior a 60 mL/min/1,73 m 2 , foi utilizada como critério de função renal normal por 66,67% dos estudos e 8,33% utilizaram como critério níveis séricos de creatinina inferiores a 115 µmol/L. A TFG estimada consiste em um melhor marcador para avaliação da função renal do que a creatinina sérica, já que esta sofre interferência da massa muscular, sexo, idade, prática de atividade física e dieta. Além disso, ao contrário da TFG, a creatinina sérica não é capaz de detectar precocemente a presença de doença renal crônica, pois seus níveis aumentam somente quando a doença renal já está em estágio avançado. 31 A inclusão de indivíduos com TFG estimada superior a 60 mL/min/1,73 m 2 pela maioria dos estudos, inclusive os estudos incluídos na meta-análise, reforça que a associação entre níveis elevados de cistatina C e o risco de eventos cardiovasculares ou mortalidade independe da função renal do paciente avaliada por meio da TFG estimada baseada na creatinina, a qual consiste em um marcador que apresenta boa sensibilidade para a detecção da disfunção renal nos estágios iniciais. A imunonefelometria e a imunoturbidimetria foram os métodos mais utilizados pelos estudos [75% (n = 9)] para a dosagem laboratorial da cistatina C, sendo inclusive utilizados pelos estudos incluídos na meta-análise. Estes métodos apresentam boa precisão, especificidade, tempo hábil para resultado e quantidade mínima de amostra necessária, consistindo nos métodos de escolha para dosagem da cistatina C. 37,38 Portanto, o emprego destes métodos pela maioria dos estudos incluídos na revisão sistemática traz uma maior confiabilidade aos resultados. O tamanho amostral dos estudos variou de 127 a 4.663 indivíduos, sendo que em sua maioria o tamanho amostral foi superior a 400 indivíduos [58,33% 804