ABC | Volume 111, Nº5, Novembro 2018

Artigo de Revisão Silva et al miRNAs e doença cardiovascular Arq Bras Cardiol. 2018; 111(5):738-746 Figura 4 – Aterosclerose e miRNAs. Desregulação da expressão de diversos miRNAs já foi encontrada nas diferentes etapas do desenvolvimento da aterosclerose. Aqui são ilustrados alguns miRNAs envolvidos na disfunção endotelial e inflamação, homeostase do colesterol, desenvolvimento da placa, neoangiogênese e instabilidade e ruptura da placa. ENDOTÉLICO HOMEOSTASE DO COLESTERAL DESENVOLVIMENTO DA PLACA NEOANGIOGÊNESE INSTABILIDADE E RUPTURA miR-10a/b miR-17-3p miR-31 miR-126 miR-181b miR-33a/b miR-122 miR-21 miR-26a miR-125a-5p miR-155 miR-221 miR-27a/b miR-155 miR-210 miR-221 miR-222 miR-100 miR-127 miR-133a/b miR-145 placa aterosclerótica, a captação de lipídeos e a resposta inflamatória de monócitos e macrófagos que leva à formação das células espumosas. Entre seus mecanismos de ação, ele atua como um regulador de feedback negativo na resposta inflamatória de macrófagos induzida pela LDL oxidada e inibe a liberação de citocinas inflamatórias pelos macrófagos como, por exemplo, as interleucina 6 (IL-6) e IL-8 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF- α ). 65 Emmonócitos de sangue periférico humano, omiR‑125a‑5p demonstrou papel importante na mediação da absorção de lipídios e diminuição da secreção de algumas citocinas inflamatórias (IL-2, IL-6, TNF- α e TGF- β ) em macrófagos. 66 O LDL oxidado aumentou os níveis do miR-125a-5p, o qual regula a ORP-9 (um membro da família de proteínas ligantes de oxiesterol), reduzindo, assim, a expressão dos receptores scavengers SR (CD68) e LOX-1. 66 De forma semelhante, o miR-155 reduziu a captação de LDL oxidado diminuindo a expressão de CD36 e LOX-1. 65 A evolução das estrias gordurosas para o ateroma fibroso (capsula fibrosa) é promovida, sobretudo, pela proliferação e migração das células musculares lisas vasculares (CMLV) para a camada intima do vaso. A proliferação e apoptose dessas células é regulada pelo TGF- β , que por sua vez é modulado negativamente pelo miR-26a (ou seja, a inibição do miR-26a promove a diferenciação das CMLVs) em soro humano. 67 Os miR-21 e miR-221 também modulam a proliferação das CMLVs, onde o miR-221 atua em resposta à sinalização do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Além disso, a regulação negativa de p27Kip1 pelo miR-221 é crítica para a indução de proliferação celular mediada pelo PDGF, enquanto o c-Kit pode estar relacionado com a inibição da transcrição do gene contrátil específico de CMLVs, reduzindo a expressão de miocardina, um potente coativador nuclear específico das CMLVs. 68 Neoangiogênese Durante o desenvolvimento da placa aterosclerótica, os macrófagos ativados repletos de colesterol são responsáveis pela liberação de diversas citocinas, entre elas, citocinas que promovem a neoangiogênese. Entre os miRNAs envolvidos nesse processo estão o miR-221, -222, -155, -27a, -27b e -210. Em HUVEC, o miR-222/221 afeta a expressão do c-Kit, 69 e o miR-222 está envolvido no remodelamento vascular mediado pela inflamação. 70 O miR-155 parece regular a expressão da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e o relaxamento vascular dependente de endotélio. 71 Em modelo esferoide tridimensional, a expressão aumentada dos miR‑27a/b estimula o brotamento vascular, mostrando, assim, sua ação pró-angiogênica, uma vez que esses miRNAs têm como alvo a semaforina 6A, um inibidor da angiogênese. 72 Por fim, a expressão do miR-210 emHUVEC aumenta progressivamente em condições de hipóxia e a indução da sua expressão em condições de normóxia leva à formação de estruturas semelhantes a capilares em Matrigel guiada pelo VEGF. 73 Instabilidade e ruptura da placa A instabilidade e ruptura da cápsula fibrosa da placa aterosclerótica depende do desequilíbrio entre a síntese e a degradação da MEC pelos fibroblastos. A ruptura da placa é o mecanismo mais importante para o surgimento do acidente vascular encefálico, IAM e morte súbita. A lise do colágeno ocorre por intermédio das enzimas metaloproteinases (MMPs), em especial as MMP-1, MMP-2, MMP-3 e MMP-9, que são liberadas principalmente por macrófagos ativados. 74 A MMP-9 é regulada pelos miR-133a/b, o qual também é capaz de modular a apoptose e a proliferação das CMLVs em modelos animais. 75 Cipollone et al. 76 investigaram, em humanos, a expressão de miRNAs e sua correlação com a instabilidade da placa aterosclerótica na artéria carótida interna. Foram avaliadas duas coortes independentes de placas ateroscleróticas coletadas em dois hospitais italianos (n = 15 e n = 38), de pacientes submetidos à endarterectomia carotídea para extracraniano de alto grau (> 70%) de estenose da artéria carótida interna. As placas foram subdivididas em grupos sintomático e assintomático de acordo com a presença ou ausência de AVE. Os autores observaram que, entre 41 miRNAs investigados, 5 miRNAs (miR-100, -127, -145, -133a e -133b) apresentaram expressão aumentada em placas sintomáticas (onde houve AVE) em comparação à placas assintomáticas. 76 É importante ressaltar que a discrepância na expressão de miRNAs entre placas instáveis e estáveis não estava relacionada a diferenças em fatores de risco convencionais ou terapias concomitantes, pois essas variáveis estavam bem equilibradas entre os dois grupos. Ao incubar 743