ABC | Volume 111, Nº5, Novembro 2018

Artigo de Revisão Silva et al miRNAs e doença cardiovascular Arq Bras Cardiol. 2018; 111(5):738-746 O miR-124 estaria envolvido com a hipertrofia cardíaca, uma vez que sua expressão está aumentada em modelo de hipertrofia induzida pela angiotensina II em cardiomiócitos de ratos neonatais em cultura e a inibição de sua expressão suprime a hipertrofia induzida por angiotensina II. 49 Em camundongos, a indução da expressão do miR-499 especificamente no coração leva à hipertrofia celular e disfunção cardíaca devido à alteração da expressão de proteínas contráteis – MYH7B e actina alfa 1 do músculo esquelético (ACTA1). 50 Fibrose O fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) é uma molécula considerada chave no processo fibrótico uma vez que ele induz a síntese da matriz extracelular (MEC). Duisters et al., 51 mostraram que os miR-133 e miR-30 regulam a expressão do CTGF. 51 A expressão de CTGF é inversamente proporcional à expressão desses miRNAs em modelos de doença cardíaca em roedores (modelo genético com hiperativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, hipertrofia cardíaca e IC) e no remodelamento patológico do ventrículo esquerdo em humanos com estenose aórtica isolada submetidos à cirurgia de substituição valvar, cujas amostras foram coletadas por biópsia. Além disso, o aumento da expressão dos miR-133 e miR-30 reduz a expressão de CTGF, o que resulta em menor deposição de colágeno. 51 Por outro lado, o miR-203 pode atuar com um fator fibrogênico, visto que a indução de sua expressão em cardiomiócitos de camundongo em cultura aumenta a produção de CTGF, fator de transformação do crescimento beta 1 (TGF- β 1) e fibronectina. 52 O miR-29 também parece desempenhar um papel importante no remodelamento da MEC em humanos com IC. Ele é expresso preferencialmente em fibroblastos, sendo encontrado no entorno de áreas infartadas. Ele estaria envolvido no processo de apoptose, principalmente no estágio final da IC, levando a redução da expressão de colágeno. 53 Em modelo animal de infarto, há redução da expressão do miR-24 e esse se correlaciona com o remodelamento da MEC. Quando a expressão do miR-24 é induzida por precursores sintéticos, há redução da fibrose, bem como da diferenciação e migração de fibroblastos cardíacos. 21 O miR-98 atua de forma semelhante, visto que a indução de sua expressão em fibroblastos cardíacos humanos em cultura inibe a fibrose induzida pelo TGF- β 1. 54 Perfil de expressão tecidual com base na doença Ikeda et al., 55 realizaram uma análise ampla da expressão de miRNAs de 67 amostras de miocárdio do ventrículo esquerdo de pacientes com cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada e estenose aórtica. Eles detectaram expressão diferencial dependendo da condição, onde 13 miRNAs foram específicos para a estenose aórtica e 8 para as cardiomiopatias, sem sobreposição entre estes dois grupos. 55 Houve redução da expressão dos miR-1, -19a e -19b na cardiomiopatia dilatada e na estenose aórtica e aumento da expressão do miR-214, o qual está relacionado à hipertrofia cardíaca, mas sem alteração na expressão dos miRNAs-133 e -208. 55 Entretanto, Care et al., 56 mostraram expressão reduzida do miR-133 na cardiomiopatia hipertrófica e na dilatação atrial, e Yang et al., 57 encontraram aumento da expressão do miR-1 na cardiomiopatia isquêmica. Em estudo conduzido por Lai et al., 53 a associação de diversos miRNAs com a IC foi investigada em amostras do ápice do ventrículo esquerdo obtidas por biópsia durante cirurgia cardíaca. Omiocárdio desses pacientes apresentou aumento da expressão dos miR-1, -21, -23, -29, -130, -195 e -199, enquanto a expressão dos miR-30, -133 e -208 manteve-se inalterada. Esse perfil estava associado a maior expressão do mRNA para a caspase 3, colágenos tipo I e tipo III e TGF. 53 Aterosclerose A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica da parede arterial, que ocorre em resposta à lesão endotelial, principalmente em artérias elásticas de médio e grande calibre, artérias musculares e regiões onde há um distúrbio do fluxo sanguíneo laminar. Ela é considerada a principal responsável pela doença arterial coronariana, doença arterial carotídea, acidente vascular encefálico e doença vascular periférica. 58 Existem diversas evidências de que os miRNAs estão envolvidos no desenvolvimento da aterosclerose, tanto em modelos experimentais quanto em humanos. Podemos separá-los em miRNAs envolvidos na disfunção endotelial, homeostase do colesterol, desenvolvimento da placa aterosclerótica, neoangiogênese e instabilidade e ruptura da placa, conforme ilustrado na Figura 4. Endotélio Em suínos, células endoteliais obtidas de regiões arteriais susceptíveis a aterosclerose (arco da aorta e bifurcação aorta abdominal-artéria renal) apresentaram expressão reduzida dos miR-10a e -10b. OmiR-10a inibe alguns genes pró-inflamatório nas células endoteliais, incluindo a molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1) e a E-selectina, assim como a via do NF-kB. 59 Em ratos, o miR-181b regula a ativação das células endoteliais e a resposta inflamatória vascular ao NF-kB diante de estímulos pró-inflamatórios. 60 Em células endoteliais obtidas da veia umbilical humana (HUVEC), os miR-126, miR‑31 e miR‑17‑3p também regulam a inflamação vascular pelo controle da expressão demoléculas de adesão celular (VCAM‑1, molécula de adesão intercelular 1 [ICAM-1] e E-selectina). 61 Homeostase do colesterol Os miR-33a e miR-33b regulam os genes SREBP2 e SREPB1, os quais são responsáveis pela regulação do colesterol e do metabolismo de ácidos graxo, tanto em células humanas quanto em camundongos. 62 A inibição do miR-33a resultou na regressão da aterosclerose em camundongos. 63 A inibição do miR-122, que representa 80% dos miRNAs expressos pelo fígado, resultou em diminuição significativa dos níveis séricos de colesterol em camundongos e primatas não-humanos. 64 Desenvolvimento da placa O miR-155 é um importante regulador do sistema imunológico e demonstra estar envolvido na resposta inflamatória aguda. Ele modula o desenvolvimento da 742