ABC | Volume 111, Nº5, Novembro 2018

Artigo de Revisão Silva et al miRNAs e doença cardiovascular Arq Bras Cardiol. 2018; 111(5):738-746 níveis estão reduzidos no período pós-operatório de pacientes submetidos à intervenção coronária arterial de by-pass . 34 O nível circulante reduzido do miR-126 serviria como candidato a biomarcador do desenvolvimento, progressão e severidade da FA e da IC, de acordo com estudo realizado em pacientes com FA, IC ou associação de ambos. 35 Por fim, Gorem et al., 36 mostraram expressão reduzida do miR-150 nas plaquetas de pacientes com IC sistólica crônica associada à FA, comparado aos indivíduos sem FA, perfil também encontrado no soro desses pacientes. 36 Na doença vascular aterosclerótica, já foi observada a produção de corpos apoptóticos derivados de células endoteliais, os quais continham grande quantidade de miR‑126 em seu interior e que eram, por sua vez, capazes de desencadear a produção de quimiocina CXCL12 nas células vasculares receptoras. 37 O miR-212 circulante é sugerido por Jeong et al., 38 como um biomarcador da aterosclerose, visto que ele aumenta a predição da aterosclerose quando combinado a hemoglobina A1c, HDL e lipoproteína (a). Em pacientes com aterosclerose, foi visto uma associação entre o espessamento das túnicas intima-média da artéria carótida com níveis elevados do miR-29a circulante. 39 Remodelamento cardíaco O remodelamento ventricular é um dos mecanismos envolvidos na progressão da IC e envolve a apoptose e hipertrofia de cardiomiócitos, fibrose intersticial decorrente da deposição de colágeno, e a rarefação vascular (Figura 3). Existem evidências de que os miRNAs desempenham um papel importante nesse remodelamento patológico, contudo ainda não se conhece todos os miRNAs envolvidos e alguns estudos apresentam divergências em seus resultados dependendo da doença em foco. Uma vez que os miR-1, -133a, -208a/b e -499 são mais abundantes no coração em comparação a outros tecidos, acredita-se que eles sejam específicos desse tecido. Eles estão envolvidos na diferenciação dos precursores mesodérmicos e na transdiferenciação/reprogramação dos fibroblastos/ miofibroblastos adultos em cardiomiócitos maduros, assim como mantêm a funcionalidade e a sobrevivência dos cardiomiócitos. 40 Em condições patológicas, a desregulação dos miRNAs cardíacos pode levar à progressão da IC, associada a arritmia, hipóxia, isquemia, dilatação ventricular, fibrose e necrose tecidual. Cardiomiócitos O miR-1 é um dos mais abundantes miRNAs no tecido miocárdico, responsável pelo controle de diferentes aspectos do processo de diferenciação e proliferação dos cardiomiócitos. Em animais, o miR-1 estaria envolvido na proliferação e diferenciação das células cardíacas durante a cardiogênese. 41 Por outro lado, o aumento da expressão do miR-1 leva à arritmia, visto que ele controla a condutância cardíaca e automaticidade pela modulação da expressão de proteínas envolvidas no manuseio do cálcio intracelular. 42 O miR-21 é expresso predominantemente em fibroblastos cardíacos; o aumento de sua expressão promoveu indiretamente a hipertrofia cardíaca pela estimulação da MAP ( Mitogen Activated Protein ) quinase dos fibroblastos em modelo animal de IC, 43 embora haja evidências de que o aumento de sua expressão possui papel anti-hipertrófico em cardiomiócitos isolados. 44 O silenciamento do miR-208 em modelo animal de IAM reduz a apoptose e atenua a hipertrofia e a fibrose cardíaca, refletindo emmelhora da função cardíaca. 45 Existem evidências de que o miR-133a protege os cardiomiócitos neonatais de rato da hipertrofia. Entre os mecanismos envolvidos estão a modulação da concentração de cálcio intracelular e redução da expressão do RNA para o ANP e para a miosina de cadeia pesada do tipo beta ( β -MHC). 46,47 O miR-223 também é capaz de reduzir a concentração intracelular de cálcio, a contratilidade dos cardiomiócitos, e a fosforilação da troponina I (cTNI), mecanismos pelos quais este miRNA suprimiria a hipertrofia. 48 Figura 3 – Remodelamento cardíaco e miRNAs. Principais miRNAs que modulam a hipertrofia cardíaca e a fibrose tecidual durante o remodelamento cardíaco adverso em diversas condições patológicas. 741