ABC | Volume 111, Nº2, Agosto 2018

Artigo Original Zhong et al Pioglitazona e via de sinalização de VEGFR-2 Arq Bras Cardiol. 2018; 111(2):162-169 em cardiomiócitos de ratos neonatos sob indução de hipertrofia pela Ang II. Em comparação aos cardiomiócitos hipertróficos não tratados, a pioglitazona diminuiu significativamente a expressão de fosfo-VEGFR-2, fosfo-Akt, e fosfo-mTOR, o que pode contribuir para a hipertrofia dos cardiomiócitos. Além disso, o apatinib reduziu significativamente a expressão de VEGFR-2, fosfo‑VEGFR-2, fosfo-Akt, e fosfo‑mTOR (Figura 1C, Figura 3). Discussão No presente estudo, mostramos que a pioglitazona reduziu a viabilidade dos cardiomiócitos e a hipertrofia induzida por Ang II, aumentou a expressão de Bax e P53 fosforilada, e diminuiu a expressão de VEGFR-2, Akt, e mTOR fosforilados in vitro . Esses achados sugerem que a pioglitazona induz a apoptose e inibe a hipertrofia de cardiomiócitos por seus efeitos na via de sinalização de VEGFR-2. A pioglitazona tem sido amplamente utilizada no controle glicêmico em pacientes com DM tipo 2. O estudo PROactive mostrou que a pioglitazona reduziu o principal desfecho secundário composto, o qual englobou morte por doença cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em comparação a placebo em 43% da população do estudo. 10 Esses achados indicam que a pioglitazona melhora a função vascular em pacientes diabéticos e em pacientes não diabéticos com resistência à insulina, e sugerem um possível efeito benéfico do tratamento com pioglitazona no prognóstico desses pacientes. Além disso, uma metanálise mostrou que a suplementação da terapia insulínica com pioglitazona em pacientes com DM tipo 2 e controle deficiente dos níveis glicêmicos contribuiria para a redução desses níveis bem como da dosagem de insulina, sem aumentar os riscos de infarto do miocárdio, IC, morte por doença cardíaca e morte por todas as causas, porém, com aumento nos níveis de colesterol total e nos riscos de ocorrência de hipoglicemia e edema. 20 Com base nas evidências disponíveis, o tratamento com pioglitazona parece ser vantajoso em pacientes com IC. Contudo, também foi relatado que a pioglitazona aumenta o risco de hospitalização por IC por uma período maior que 30 dias, apesar de a probabilidade de se prescrever pioglitazona a pacientes com alto risco de IC ser menor. 21 Além disso, estudos clínicos indicaram que o tratamento com baixas doses de pioglitazona não reduz a taxa de reestenose intra- stent , volume neointimal ou volume do ateroma em pacientes com DM que foram submetidos à intervenção coronária com stents liberadores de droga. 22 Além das diferentes metodologias aplicadas nesses estudos, as razões para os resultados Figura 2 – A pioglitazona e o apatinib induziram hipertrofia de cardiomiócitos de ratos neonatais (n = 12 em cada grupo). (A) Coloração com cristal violeta em resposta a várias concentrações de pioglitazona e apatinib. Ambos inibiram a viabilidade de cardiomiócitos de ratos neonatais. (B) A proliferação celular apatinib foi determinada usando contador celular automático. (C e D) A pioglitazona e o apatinib induziram apoptose de cardiomiócitos de ratos neonatais, detectado por citometria de fluxo com coloração com anexina V (AV) combinada com iodeto de propídio. A pioglitazona (10, 20 μM) e o apatinib (2 μM) aumentaram a apoptose de cardiomiócitos em comparação ao grupo c ontrole. (E) Incorporação de leucina-[ 3 H] induzida por angiotensina II em reposta a diferentes concentrações de pioglitazona ou apatinib. Todos os dados são apresentados em média ± DP. *p < 0,01 em comparação ao grupo controle; # p < 0,01, em comparação à pioglitazona 10 μM, calculados por one-way ANOVA seguido do teste de Bonferroni para comparações pareadas. Controle Controle Controle Pioglitazona 10 µM Pioglitazona 10 µM Pioglitazona 10 µM Pioglitazona 20 µM Pioglitazona 20 µM Pioglitazona 20 µM Apatinib 2 µM Apatinib 2 µM Controle Pioglitazona 10 µM Pioglitazona 20 µM Apatinib 2 µM Controle Pioglitazona 10 µM Pioglitazona 20 µM Apatinib 2 µM Apatinib 2 µM PI Anexina V A B C D E * * * *# *# *# *# *# *# Contagem das células (x 10 4 ) Células apoptóticas (%) Incorporação de leucina-[ 3 H] induzida (cpm/poço) 3 2 1 0 40 30 20 10 0 1000 800 600 400 200 0 166