ABC | Volume 111, Nº2, Agosto 2018

Artigo Original Farsky et al Inflamação persistente após stent Arq Bras Cardiol. 2018; 111(2):134-141 Análise do sangue A análise da expressão do mRNA das células do sangue circulante indicou uma expressão significativamente maior do gene TNF no grupo com prévia implantação de stent do que nos controles (Figura 1-f), sugerindo maior ativação desse gene em leucócitos de pacientes submetidos à implantação de stent . Esse gene codifica uma citocina pleiotrópica envolvida em ampla gama de atividades biológicas, como inflamação, sobrevida celular, proliferação celular e, paradoxalmente, morte celular. 16 Observamos ainda uma expressão significativamente maior do gene CD40 nas células do sangue do grupo de stent do que nas dos controles (Figura 1-a). O CD40 é o receptor para CD40L, estando presente nas plaquetas. Gerdes et al., 17 demonstraram em camundongos knockout para CD40 e ApoE que as plaquetas têm papel crucial na inflamação, estimulando a ativação de leucócitos e células endoteliais, promovendo, assim, aterosclerose. Amostras de tecido de artéria coronária Analisamos o tecido arterial separado em três camadas (adventícia, médio-intimal e tecido adiposo) corado com h ematoxilina-eosina e imuno-histoquímica. Vale ressaltar que, embora apenas poucas amostras coletadas contenham tecido adiposo, devido à dificuldade em obter todas as camadas em fragmentos tão diminutos, pudemos distinguir uma maior quantidade das proteínas TNF-alfa e IL-6 no tecido adiposo dos grupos A1 e A2 do que naquele dos controles (Figuras 2-a e 2-c). O tecido adiposo branco é considerado uma glândula endócrina, sendo sua principal característica a resistência à insulina e à leptina, assim como a produção de citocinas inflamatórias (TNF-alfa e IL-6) e proteína quimioatrativa de monócitos, 18,19 envolvidas na aterogênese. 20,21 Interessante notar que a análise histológica mostrou células imunes ativadas, com expressão de MHCII na membrana (Figura 3), circundando o núcleo lipídico. Além disso, tais células foram colocalizadas com coloração para TNF-alfa e IL-6, sugerindo uma maior resposta inflamatória no tecido adiposo em torno de artérias de indivíduos com implantação prévia de stent . A proteína TNF-alfa também foi expressa em maior quantidade na camada médio-intimal do grupo A1 do que na dos grupos A2 e A3 (Figura 2-b). Provavelmente as células imunes migraram da circulação sanguínea para aquela camada, principalmente macrófagos, que são responsáveis pela produção daquela citocina. Essas são também células positivas para MHCII, primeiramente responsáveis pela apresentação dos peptídeos antigênicos para as células T do sistema imune. A IL-6 é uma citocina multifuncional com papel central na inflamação e na injúria tecidual. 22 A IL-6 ativa o receptor de plaquetas GPIIb/IIIa e a interação leucócito-plaqueta, favorecendo, assim, a condição pró-trombótica e a aterogênese. Estudos prévios mostraram que o aumento da IL-6 circulante está associado com o risco de reestenose coronária e lesões de novo na artéria coronária, 23 assim como com a gravidade da estenose. 24 Observou-se aumento da expressão do mRNA e da proteína da IL-6 na parede arterial aterosclerótica humana. Nosso estudo mostrou uma quantidade significativamente maior da proteína da IL-6 no tecido coronariano de pacientes com implantação prévia de stent do que no de controles, sugerindo que a inflamação arterial local seja intensificada pela implantação de stent . Nosso achado indicou a presença de inflamação crônica persistente sistêmica e local em indivíduos com implantação prévia de stent, podendo contribuir para o pior desfecho descrito em um estudo prévio de meta-análise. 7 Sabe-se que a resposta inflamatória persistente pode resultar em várias complicações, como formação da placa aterosclerótica nas artérias. Um subestudo do estudo MASS II 9 comparou os resultados de angiografias consecutivas para a progressão da aterosclerose de artérias coronárias em pacientes submetidos a tratamento médico (TM), a cirurgia de RVM e a angioplastia. Os autores observarammaior progressão em pelo menos um vaso nativo em pacientes submetidos a angioplastia do que naqueles submetidos a cirurgia de RVM e pacientes em TM, concluindo que a angioplastia tem a pior progressão nas artérias coronárias nativas, especialmente nos territórios da descendente anterior esquerda. Além disso, nosso resultado mostrou inflamação nas artérias nativas de indivíduos com implantação prévia de stent . Limitações Este estudo limitou-se aos SC. Tivemos muito poucos SF com reestenose e indicação de cirurgia de RVM. Devido ao diminuto tamanho das amostras, obteve-se apenas um pequeno número de amostras com tecido adiposo no grupo A2. Além disso, devido ao diminuto tamanho das amostras, muitas delas mostraram-se inadequadas para análise, sendo algumas por material insuficiente. Vale mencionar que o cirurgião primeiro assegura a segurança do paciente. A amostra arterial foi coletada no segmento menos afetado, considerando o melhor resultado cirúrgico na implantação do enxerto, distal ao stent , local de possível menor inflamação e menos afetado pelo stent . A reestenose associa-se com reação inflamatória local e sistêmica que pode estar relacionada com lesões obstrutivas nas artérias com stent . Entretanto, apenas nove pacientes foram operados emmenos de 365 dias, e as amostras arteriais foram obtidas a pelo menos 10 mm do local de implantação do stent , o que reduz sua influência nos resultados. As estatinas, que possuem atividade anti-inflamatória, podem ter influenciado parcialmente esses resultados, o que foi minimizadopois todos os pacientes recebiamessesmedicamentos, procedimento terapêutico com indicação classe I. Conclusão Concluindo, a expressão sistêmica de TNF persistentemente maior em associação com a produção local exacerbada de TNF-alfa e IL-6 nas artérias coronárias com implantação prévia de SC pode contribuir para o pior desfecho clínico após cirurgia de RVM. Contribuição dos autores Concepçãoedesenhodapesquisa: FarskyPS,HirataMH, Lima PHO, Lin-Wang HT; Obtenção de dados: Farsky PS, Arnoni RT, Almeida AFS, Issa M, Lima PHO, Higuchi ML, Lin‑Wang HT; Análise e interpretação dos dados: Farsky PS, Hirata MH, 140