ABC | Volume 111, Nº1, Julho 2018

Artigo Original Pereira et al. Genes e risco de doença arterial coronariana Arq Bras Cardiol. 2018; 111(1):50-61 Introdução A doença arterial coronariana (DAC) tornou-se um importante problema de saúde pública em todo o mundo, com crescente prevalência e alta morbidade e mortalidade. Fatores de risco tradicionais (FRTs) não são suficientes para identificar indivíduos assintomáticos em alto risco. Estudos epidemiológicos e estudos com famílias já mostraram que o fator genético responde por aproximadamente 50% da susceptibilidade à doença cardíaca. 1 O conhecimento da predisposição genética a doenças cardíacas é fundamental para sua prevenção e tratamento adequados. Apesar de pouco se conhecer sobre a base genética da doença coronariana, houve progressos com a identificação de genes candidatos e estudos de associação genômica ampla (GWAS). 2 De fato, muitas variantes genéticas foram identificadas em várias regiões genômicas associadas com DAC. 2 Até o momento, o risco atribuível a qualquer variante individual é baixo. No entanto, a descoberta e a combinação de múltiplos loci com efeitos relativamente baixos a um escore de risco genético (ERG) global permitiria a identificação de populações em alto risco e melhoraria a avaliação de risco individual. Portanto, o objetivo deste estudo foi desenvolver um ERG com base em variantes comuns, previamente associados com DAC, avaliar se o escore é independente de FRTs e se melhora a capacidade preditiva de um modelo baseado somente nesses fatores. Métodos População do estudo A população do estudo foi selecionada a partir do GENEMACOR (GENEs na população madeirense com doença arterial CORonariana), um estudo populacional caso-controle em desenvolvimento com 2888 participantes, 1566 casos (idade média 53,3 ± 8,0 anos, 79,1% homens) e 1322 controles (idade média 52,7 ± 7,8 anos, 76,4% homens). Os casos foram selecionados entre pacientes que receberam alta após serem internados por infarto do miocárdio / angina instável diagnosticados segundo critérios previamente descritos, 3 ou com DAC confirmada por angiografia com uma ou mais lesão coronariana de estenose ≥ 70% em uma ou mais artéria coronária importante ou seus ramos principais. A ausência de ateroma ou presença de ateroma sem alteração de fluxo foram excluídas das análises. O grupo controle foi composto de voluntários sadios, sem sintoma ou história de DAC, selecionados da mesma população. Todos os controles foram submetidos à avaliação clínica quanto a fatores de risco cardiovasculares convencionais, à eletrocardiografia (ECG) e, em casos de dúvida, a um teste de estresse (exercício), a um eco-stress ou à tomografia computadorizada para determinação do escore de cálcio. Casos e controles foram pareados por sexo e idade. Como critérios de inclusão foi considerada idade limite de 65 anos e ser um residente permanente na Ilha da Madeira a fim de se evitar mistura genética. Análise de Componentes Principais (ACP) foi usada para análise de estratificação da população quanto à possível mistura genética e detecção de outliers genéticos significativos (< 5%). 4 O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do hospital segundo Declaração de Helsinki e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento. Coleta de dados Os dados foram coletados de todos os indivíduos utilizando-se um formulário padrão que incluiu dados demográficos, características clínicas e fatores de riscos (sexo, idade, nível de atividade física, tabagismo, hipertensão arterial, dislipidemia, diabetes, história familiar de DAC, índice de massa corporal) (IMC), frequência cardíaca e velocidade de onda de pulso (VOP). Foram considerados “tabagistas” participantes fumantes ou aqueles que pararam de fumar há menos de 5 anos. 5 Hipertensão essencial foi considerada quando os pacientes apresentavam esse diagnóstico na inclusão no estudo e/ou estavam em uso de medicamento anti-hipertensivo há mais de 3 meses, ou foram diagnosticados recentemente com pressão sanguínea sistólica ou diastólica ≥ 140/90 mmHg em pelo menos 3 ocasiões. 6 Dislipidemia foi definida para a população controle como níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) > 140mg/dL, lipoproteína de alta densidade (HDL)<45mg/dL paramulheres e < 40 mg/dL para homens, triglicerídeos > 150 mg/dL e apolipoproteína (Apo) B > 100 mg/dL. Os pacientes (em alto risco) foram considerados dislipidêmicos se os níveis de LDL fossemmaiores que 100mg/dL, HDL<45mg/dL paramulheres e < 40 mg/dL para homens, triglicerídeos > 150 mg/dL, Apo B > 100 mg/dL e colesterol não-HDL (colesterol total‑HDL) > 130 mg/dL. 7 Todos os indivíduos foram classificados como diabéticos se estivessem em uso de hipoglicemiantes orais ou insulina, ou se seus níveis plasmáticos de glicose fossem superiores a 7,0 mmol/L ou 126 mg/dL. 8 História familiar de doença cardiovascular (DCV) prematura foi considerada àqueles com pai ou irmão que receberam diagnóstico de DCV em idade inferior a 55 anos ou mãe ou irmã em idade inferior a 65 anos. A definição de outros FRTs foi baseada com base em critérios padrões, como descrito anteriormente. 9,10 Análise bioquímica As amostras de sangue foram extraídas após 12 horas de jejum. As análises bioquímicas foram realizadas no laboratório central do hospital, de acordo com técnicas padrões. Para determinar os níveis de colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos e glicose, as amostras de sangue foram colocadas em tubos secos, centrifugados 30 minutos após coleta a 3500 g, e em seguida quantificadas por técnica enzimática por um analisador automático (Beckman Coulter). Os marcadores bioquímicos tais como lipoproteína-a – Lp(a), (Apo B), e proteína C reativa ultrassensível (PCR-us) foram quantificadas por imunoturbidimetria também utilizando-se um sistema automático “AU 5400” (Beckman Coulter). 51