ABC | Volume 110, Nº1, Janeiro 2018

Artigo Original Hu et al Modulação da melatonina no cálcio nos cardiomiócitos Arq Bras Cardiol. 2018; 110(1):44-51 endoplasmático excessivo (RS/RE), liberação de Ca 2+ e fluxo de Ca 2+ através da membrana plasmática. 31 Embora os receptores de rianodina (RyRs) sejam os principais canais cardíacos de liberação RS/RE Ca 2+ envolvidos no acoplamento excitação‑contração e lesão isquemia-reperfusão, 32,33 alguns estudos relataram um papel crescente dos receptores de inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3R) e os canais de liberação de Ca 2+ na modulação do acoplamento excitação-contração e a morte celular. 22,23 Gomez et al., 34 indicaram que a inibição do complexo de canais IP3R Ca 2+ limitou a liberação RS/RE Ca 2+ e reduziu a sobrecarga de Ca 2+ citosólica e mitocondrial e inibiu a subsequente abertura de PTP. Enquanto isso, o SERCA cardíaco é uma bomba chave responsável pelo regulação do cálcio intracelular e a contratilidade em células cardíacas. A recaptação de cálcio prejudicada resultante da diminuição da expressão e atividade do SERCA é uma marca registrada de IC. 20 IP3R e SERCA têmconfirmado desempenhar papéis importantes na manutenção da homeostase do cálcio intracelular em cardiomiócitos. 20,22,23,35 A melatonina como um tipo de hormônio neuroendócrino é sintetizada principalmente pela glândula pineal. 7,8 Estudos prévios mostraram que a melatonina tem importantes efeitos protetores contra a lesão por isquemia e reperfusão miocárdica. 9-14 A administração de melatonina mostrou contribuir para a reabilitação da função contrátil no coração isolado durante a reperfusão e reduzir a sensibilidade da abertura de mPTP a Ca 2+ . 36 A melatonina também demonstrou desempenhar um papel nas mudanças adaptativas mitocondriais. 37 A melatonina e seus metabólitos interagem eficientemente com várias espécies reativas de oxigênio e nitrogênio reativo e, além disso, suprarregulam as enzimas antioxidantes e infrarregulam as enzimas pró-oxidantes. 9,15,16 Estudos prévios confirmaram que o pré-tratamento da melatonina atenuou a lesão por IR reduzindo o dano oxidativo e inibindo a abertura do mPTP. No entanto, a evidência sobre o efeito damelatonina e omecanismo subjacente à sobrecarga de Ca 2+ sob isquemia / reperfusão aguda é rara. O presente estudo demonstrou que a melatonina realiza cardioproteção através da modulação de IP3R e SERCA para manter a homeostase de cálcio via ERK1 em cardiomiócitos. A via ERK1 demonstrou ter efeito anti-apoptótico durante o processo de lesão de reperfusão. 24,25 Não está claro se a melatonina mantém a homeostase de cálcio através da modulação de IP3R e SERCA via ERK1. No presente estudo, os resultados mostraram que a melatonina promove a fosforilação de ERK1 em cardiomiócitos contra H/R, e que o pré-tratamento de PD98059 (inibidor de ERK1) reduziu a fosforilação de ERK1. Os resultados in vitro indicaram que a melatonina previne a apoptose dos cardiomiócitos contra H/R. No entanto, a melatonina pode preservar a estrutura dos cardiomiócitos contra lesões de reperfusão. Além disso, a sobrecarga de cálcio induzida por H / R é significativamente revertida pela melatonina. No entanto, o pré-tratamento de PD98059 inibiu o efeito da melatonina na apoptose, organização de actina F e na sobrecarga de cálcio em cardiomiócitos contra H/R. Para elucidar ainda mais o mecanismo subjacente do efeito protetor dos cardiomiócitos de melatonina contra H/R, observamos os efeitos da melatonina na expressão de IP3R e SERCA. Os resultados mostraram que a expressão de SERCA diminuiu no grupo H/R em comparação com o grupo controle, mas a melatonina promoveu a expressão de SERCA em cardiomiócitos. Ao contrário, H/R induz a expressão de IP3R, e a melatonina inibe a expressão de IP3R. O pré-tratamento de PD98059 reverteu o efeito da melatonina na expressão de IP3R e SERCA. In vivo, o nível de IP3R do miocárdio é reduzido e a expressão de SERCA é aumentada pelo pré-tratamento da melatonina, no entanto, o PD98059 reverteu o efeito da melatonina na expressão de IP3R e SERCA. A melatonina na dose utilizada no estudo não mostrou efeitos colaterais evidentes em comparação com outros grupos. Os resultados in vivo confirmaram ainda a melatonina para regular a expressão de IP3R e SERCA através da via ERK1. A partir dos resultados acima, é razoável inferir que a melatonina poderia proteger os cardiomiócitos contra a lesão por reperfusão, afetando a expressão de IP3R e SERCA para inibir a sobrecarga de cálcio através da via ERK1. Conclusão A melatonina pode proteger os cardiomiócitos contra lesões de reperfusão através da modulação de IP3R e SERCA atenuando a sobrecarga de cálcio através da via ERK1. A homeostase de cálcio melhorada, seguida de função preservada e estrutura de cardiomiócitos, pode diminuir a apoptose dos cardiomiócitos e melhorar a função cardíaca. O presente estudo fornece mais evidências para o uso da melatonina para proteger a função cardíaca em pacientes com STEMI submetidos a terapia de reperfusão miocárdica. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Hu S, Zhu P, Zhou H, Zhang Y, Chen Y; Obtenção de dados: Hu S, Zhu P, Zhou H, Zhang Y; Análise e interpretação dos dados, Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Hu S, Zhou H; Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Hu S. Potencial conflito de interesses Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de financiamento O presente estudo foi financiado pelo National Natural Science Foundation of China (Nº.81770237) e parcialmente financiado pelo China Postdoctoral Science Foundation. Vinculação acadêmica Nãohá vinculaçãodesteestudoaprogramas depós-graduação. Aprovação Ética e consentimento informado Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Experimentação Animal do Chinese PLA General Hospital. 50