Caminhos da Cardiologia

A Prótese Valvar Cardíaca definitiva: Meio século de procura

 

Pedro Carlos Piantino Lemos, Noedir A. G. Stolf

 

Os modelos atuais de substitutos valvares são o resultado dos esforços de clínicos, cirurgiões e bio-engenheiros que vagarosamente, durante os últimos 50 anos. moldaram e testaram suas novas idéias, alternando sucessos e insucessos.

As válvulas modernas, as mecânicas e as biológicas, são duráveis e funcionais mas ainda não são o substituto valvar ideal. Subsistem os trombos e as tromboembolias, a anticoagulação e os sangramentos, as turbulências e a hemólise, os gradientes pressóricos transvalvulares, o desgaste e a fadiga dos materiais das próteses, as fibroses, as retrações, a rejeição, a degeneração, as calcificações. a infecção e as roturas das válvulas biológicas.

Encontrar soluções para estes problemas foi e continua sendo o ânimo gerador dos esforços empreendidos, ontem e hoje, na procura da válvula definitiva.

A idéia de realizar operações nas valvas cardíacas teve início em 1902, quando AW Lane1 sugeriu a ET Shaw (editor do Lancet) que um paciente portador de estenose mitral poderia ser beneficiado se uma incisão fosse feita em sua valva. Shaw2 duvidou que tal procedimento fosse realizável.

Durante os trinta anos seguintes. alguns cirurgiões propuseram e testaram experimentalmente as técnicas cirúrgicas que, a partir de 1945, foram utilizadas para abrir o óstio mitral estenosado dos primeiros pacientes. Estas técnicas, caracterizadas fundamentalmente pela secção dos folhetos valvares com tenótomos e valvulótomos ou pela rotura digital das coalescências comissurais da valva mitral foram utilizadas por Bailey (1949)3 , Bailey e col (1950)4 , Smith e col (1950)5 , Brock (1951)6 e Harken e col (1948)7 , (1950)8 , (1951)9 , em uns poucos pacientes, estabelecendo o real valor da utilização do tratamento cirúrgico para aliviar a estenose mitral.

As comissurotornias mitrais a céu fechado, quase sempre produziram refluxo mitral e não havia ainda a possibilidade de evitá-lo e tampouco haviam meios adequados para sua correção, embora desde 1938, alguns cirurgiões tenham proposto e testado com escassos sucessos algumas técnicas extracardíacas e intracardíacas para bloquear o refluxo mitral.

Mais cinco anos se passaram até que em 1956, Lillehei10, 11 , utilizando uma máquina de circulação extracorpórea para realizar a primeira comissurotomia mitral, dava início à cirurgia valvar cardíaca sob visão direta, abrindo espaço para a possibilidade da correção do refluxo valvar e, conseqüentemente, para o advento dos substitutos valvares cardíacos.

Ainda nos anos cinquenta, algumas próteses valvares foram idealizadas, experimentadas e introduzidas, às cegas, a nível dos anéis atrioventriculares de cães e de uns poucos pacientes sem nenhum sucesso.

Com o paulatino aperfeiçoamento da técnica de circulação extracorpórea foram criados os primeiros modelos de próteses valvares e foram testados diversas técnicas de correção plástica das insuficiências das valvas mitral, tricúspide e aórtica.

Os resultados das plastias aórticas não tiveram o sucesso desejado. Algumas técnicas destinadas à correção plástica das insuficiências mitral e tricúspide, no entanto, são ainda hoje realizadas com total sucesso.

Os testes experimentais das primeiras próteses valvares mitrais e aórticas, na sua maior parte levados a efeito em cães, foram desencorajadores devido à baixa resistência destes animais à circulação extracorpórea, às dificuldades técnicas de inserção e fixação da prótese nos anéis valvares normais dos cães, bem como, às dificuldades de se obter materiais resistentes e pouco trombogênicos para a confecção das válvulas.

As próteses valvares iniciais, idealizadas entre 1957 e 1965, fabricadas com tecidos sintéticos ou com polímeros plásticos flexíveis e elásticos, tiveram por modelo as próprias valvas cardíacas, algumas possuindo até mesmo cordas tendíneas. São deste período as válvulas possuidoras de uma única cúspide moldada em plástico e fixada em um anel rígido de "Mylar", silicônio ou aço inoxidável12-14 , as válvulas que imitavam integralmente a valva mitral com folhetos flexíveis de "Dacron" recoberto por poliuretana e com cordas tendíneas de "Teflon"15-17 , as válvulas com folhetos construídos com tecido reticulado de "Teflon" ou de "Dacron", recobertos por silicônio, poliuretana ou impregnados de fibroblastos18, 19 , bem como, uma válvula confeccionada com pericárdio autógeno, em tudo semelhante à valva mitral normal20 . A eficiência funcional destas próteses valvares era limitada devido à baixa resistência de seus folhetos plásticos e sua elevada trombogenicidade.

As primeiras válvulas implantadas em cães com resultados funcionais realmente eficientes eram válvulas de bola, idealizadas entre 1958 e 1962, caracterizadas por uma estrutura rígida de "Teflon" ou de "lucite" que aprisionava uma bola de "lucite", de "Ivalon" ou de aço21-23 . Entre estas válvulas de bola estava a primeira válvula de bola testada por Starr em 1960 constituída por uma gaiola de "lucite" e uma bola de silicônio24 , válvula esta que, possuindo a gaiola de "Vitalliun" e a bola de silicônio, foi utilizada para a substituição mitral e aórtica de seus pacientes 25 .

Devido o grande tamanho da gaiola das válvulas de bola e seu elevado gradiente pressórico transvalvular, diversos cirurgiões passaram a pesquisar válvulas que possuíssem uma gaiola mais baixa e, conseqüentemente, um elemento móvel achatado, discóide ou lenticular para substituir a bola. As válvulas de disco confeccionadas em "Teflon", silicônio ou aço foram testadas com resultados pouco animadores, embora permitissem fluxo sangüíneo menos turbilhonado e gradientes pressóricos transvalvares mais baixos que as válvulas de bola26-29 .

O uso clínico inicial das próteses valvares se fez por absoluta necessidade a partir de 1960. Os testes experimentais com as próteses valvares eram pouco encorajadores e não permitiam inferências sobre seu comportamento a médio e longo prazos. Elas eram grandes, trombogênicas e seus anéis de fixação eram espessos, sempre produziam resistência ao fluxo sangüíneo e, por conseguinte, mantinham gradientes pressóricos transvalvulares elevados. Mesmo assim, válvulas de folhetos plásticos, de bola e de disco foram implantadas em pacientes cuja gravidade de suas lesões valvares, aórticas ou mitrais, impunha a indicação da troca valvar como único meio para sua sobrevivência.

Entre 1960 e 1965, algumas próteses valvares de folhetos plásticos, ainda em testes experimentais, foram usadas para a substituição de valva mital de uns poucos pacientes.

Nesta época 25 pacientes tiveram sua valva mitral substituída por uma válvula monocúspide30-32 . Uma válvula monocúspide de silicônio foi implantada em três pacientes13 , enquanto uma válvula tricúspide foi usada para a troca da valva mitral de um paciente33 . Dez pacientes receberam uma válvula contendo dois folhetos flexíveis, de "Dacron" coberto por silicônio, inseridos em uma estrutura de "Exan"34 . Válvulas constituídas por folhetos flexíveis de poliuretana e cordas tendíneas de "Teflon" foram implantadas em onze pacientes 15, 16, 19 .

Todas estas válvulas de folhetos, como já indicavam seus testes experimentais, mostravam-se trombogênicas, funcionalmente deficientes e pouco resistentes. Assim sendo, seu uso clínico foi logo abandonado.

As primeiras próteses usadas para a substituição da valva aórtica humana caracterizavam-se por folhetos de "Teflon" recoberto por borracha de silicônio, semelhantes aos folhetos aórticos naturais, que eram suturados diretamente no anel valvar, (Harken e col, 1960 35 ). Estes folhetos plásticos, no decorrer de um ou dois anos, rompiam-se ou eram destacados em decorrência da pressão exercida pelo fluxo sangüíneo.

Antes que ocorresse, a partir de 1960, a utilização clínica da válvula de bola de Starr-Edwards, que representou o maior e o principal avanço do tratamento cirúrgico das doenças das valvas cardíacas, Hufnagel, em 1952, já havia implantado sua válvula cle bola de "lucite" na aorta descendente de pacientes portadores de insuficiência valvar aórtica36 .

A rápida aceitação da valva de bola de Starr resultou em sua progressiva e constante utilização37-44 , embora a mortalidade dos pacientes alcançasse, por vezes, índices de 10 a 20%.

O surgimento dos primeiros inconvenientes inerentes à válvula de bola, seu alto perfil, sua trombogenicidade, as dificuldades de sua fixação e alguns fatores funcionais adversos, observados fundamentalmente nas substituições da valva mitral, fez com que algumas modificações de suas características originais fossem logo propostas. Surgiram, então, dentre outras, a válvula de bola dotada de gaiola dupla, a válvula de bola oca de silicônio com gaiola de titânio aberta na junção apical de suas hastes e toda envolvida por tecido de "Teflon", a válvula de bola cujo anel possuía uma série de pinos destinados a sua fixação ao anel valvar45-47 .

Os modelos iniciais das válvulas de disco ou seus modelos modifïcados foram utilizados para a troca das valvas aórtica e mitral de uns poucos pacientes a partir da metade dos anos sessenta 48-52 . Estas valvas de disco contido em gaiolas de pequena altura, embora tenham permitido minimizar o caráter obstrutivo e os gradientes pressóricos transvalvulares próprios das válvulas de bola, exibiam elevada trombogenicidade, o que impediu sua larga utilização clínica.

Tal qual as válvulas de bola e de disco, homo-enxertos e hétero-enxertos frescos de valva aórtica foram testados e experimentados, desde o início dos anos 50, para a substituição das valvas aórtica e mitral 53-58 .

Alguns homo-enxertos mantinham-se funcionantes durante meses ou anos após suas implantações, porém, seus folhetos tornavam-se espessados e infiltrados por fibroblastos enquanto seus anéis sofriam distensão e, além disto, eram altamente susceptíveis à infecção, mesmo que os pacientes fossem submetidos a anti-bioticoterapia59-62 .

Os hétero-enxertos frescos, quando de seus testes em animais de experimentação, sofriam rápida rejeição e degeneração, tornando-se inadequados ao uso clínico.

A observação das qualidades próprias dos homo-enxertos e dos hétero-enxertos aórticos prosseguiu durante os anos sessenta, dando-se maior ênfase a sua esterilização e a sua conservação com vistas a preservar sua funcionalidade e aumentar sua durabilidade. Assim, os homo-enxertos e os hétero-enxertos foram montados em anéis rígidos para permitir a correta disposição de seus folhetos e facilitar seu implante nos anéis valvares e foram submetidos a imersões em soluções de antibióticos e fungicidas e em soluções conservadoras que os esterilizassem e os tornassem mais resistentes e passíveis de serem conservados por longo período de tempo. Uma vez esterilizados, eram conservados em soluções nutrientes a várias temperaturas, congelados em nitrogênio líquido ou curtidos e conservados em formalina ou glutaraldeído63-68 .

A utilização do glutaraldeído, como agente curtidor e conservador dos hétero-enxertos valvares, permitiu que seu colágeno fosse estabilizado, que exibisse certa refratariedade às reações antigênicas e que sua resistência e durabilidade fossem aumentadas69-71 .

O curtimento dos homo-enxertos produzido pela formalina e pelo glutaraldeído era eficiente por diminuir sua antigenicidade65 , embora a formalina produzisse certa retração de seus folhetos ocasionando insuficiência valvular em 5 a 10% deles72, 73, 74, 75 .

Cinco anos após terem sido implantados em pacientes, observações dos homo-enxertos permitiram verificar que sua esterilização e sua preservação inadequadas causavam intensificação de sua degeneração, de sua calcificação e de suas roturas. Os homo-enxertos aórticos usados na substituição da valva mitral tinham mais complicações que os usados na aorta. Só a metade dos homo-enxertos se mantinham adequadamente funcionando dez anos após terem sido implantados 76, 77 .

Ainda no final dos anos 60 e início dos anos 70, as degenerações e roturas observadas nos homo-enxertos deram ensejo a proposições do uso de tecidos biológicos, eventualmente mais resistentes, que pudessem servir para a feitura de novos substitutos valvares. Surgiram então as válvulas de tecidos biológicos humanos ou de animais, nas quais um anel metálico ou de plástico flexível recoberto por tecido de "Teflon" ou "Dacron" suporta três folhetos, semelhantes aos folhetos aórticos normais, feitos com fragmentos de tecidos autógenos, homólogos ou heterólogos, a fáscia-lata, a dura-máter e o pericárdio humano e bovino.

Senning, em 1967 78 , idealizou a válvula de fáscia-lata autógena fresca utilizando-a para a troca da valva aórtica, o mesmo sendo feito por outros cirurgões para as trocas aórtica e mitral79, 80, 81 . Esta válvula, de difícil modelagem, geralmente feita logo antes de sua implantação, foi logo abandonada devido a rápida e acentuada retração fibroblástica de seus folhetos 80, 82.

A válvula de dura-máter homóloga, esterilizada e conservada em glicerol, foi proposta por Zerbini e Puig em 1971 83 e por eles usada para substituições mitrais e aórticas durante diversos anos 4 85 . Esta válvula, resistente, de baixa trombogenicidade e antigenicidade mostrou-se durável ao longo de 10 anos, quando seu índice de rotura não excedia a 2,5%.

Tanto as válvulas de fáscia-lata quanto as de dura-máter, embora adequadas às trocas valvares, tal qual os homo-enxertos conservados, tiveram sua aceitação limitada em decorrência da dificuldade de obtenção dos tecidos biológicos e da dificuldade de suas montagens artesanais.

As válvulas de pericárdio bovino ou suíno conservadas em glutaraldeído surgiram em 1974 86, 87 . Inicialmente produzidas artesanalmente, foram depois fabricadas industrialmente em condições adequadas de esterilização, curtimento e conservação, sendo largamente utilizadas até hoje.

No final dos anos 60 e início dos anos 70, surgiu ainda um novo tipo de substituto valvar que, paulatinamente, modificado e melhorado, iria se constituir no modelo valvar dos anos 8 Q . Eram as válvulas de disco pivotante, disco este preso a um anel rígido através presilhas laterais que permitiam, para abertura do estio valvular, sua báscula a ângulos variáveis, de 50 a 80° em relação ao plano do anel. São exemplos destas válvulas a de Bjork-Shiley, a de Lillehei-Kaster, a Omnicience, a Medtronic-Hall e a de Hall-Kaster, todas elas atualmente em uso clínico.

Estas válvulas possibilitam um fluxo sangüíneo laminar com pouca turbulência e baixos gradientes pressóricos transvalvulares. Elas são construídas em carbono ou metais, sendo resistentes, duráveis e pouco trombogênicas. Os angulos de báscula do disco e a forma de sua fixação ao anel valvular são diferentes nos diversos modelos destas válvulas.

A válvula original de Bjork-Shiley (1969), inicialmente possuía um disco de "Delrin" e depois de carvão pirolítico. Seu angulo de báscula era de 500 para a válvula mitral e 60° para a aórtica. Além de durável e resistente, o modelo atual desta válvula possui baixa trombogenicidade e exibe boas condições hemodinamicas, permitindo que o fluxo sangüíneo tenha caráter lamelar, pouca turbulência, embora possua ainda um pequeno gradiente pressórico transvalvular88-91 .

A válvula de Lillehei-Kaster possuía, em 1974 92, 93 , um disco de carvão pirolítico e um anel de titânio e depois, em 1977 94 , passou a ser produzida totalmente com carvão pirolítico. Seu modelo atual, denominado Omniscience95 , é resistente, exibe baixa trombogenicidade e possui um anel de paredes mais estreitas. Seu disco tem uma báscula de 80 º o que amplia a área efetiva do óstio valvular. Estes fatores permitem que se dê vazão a um fluxo sangüíneo lamilar e pouco turbulento, evitando a hemólise, e que tenha melhores características hemodinâmicas e baixo gradiente pressórico transvalvular.

A válvula Medtronic-Hall idealizada em 1976 e introduzida na clínica no ano seguinte, possui um disco de carvão pirolítico e um anel esculpido em uma peça homogênea de titânio.

Esta válvula parece ser menos trombogênica e causadora de um menor gradiente pressórico transvalvular que suas congêneres 96, 97 .

Diferente dessas válvulas de disco, surgiu em 1977 uma nova válvula produzida pelo laboratório "St. Jude Inc. (USA)". Esta válvula é constituída por um anel de carvão pirolítico e dois hemi-discos semicirculares deste mesmo material. Os hemi-discos possuem duas profusões laterais que se encaixam em escavações existentes na parede interna do anel que lhes permite, durante a abertura da válvula, uma báscula de 85° em relação ao plano anelar provendo, assim, três espaços para passagem de um fluxo sangüíneo laminar pouco turbulento. Devido à grande área efetiva de seu orifício ela produz um discreto gradiente pressórico transvalvular e não ocasiona hemólise, porém, sua trombogenicidade parece ser semelhante a das demais válvulas 98 99 .

Os anos oitenta foram anos de muitas trocas valvares e de muita análise do desempenho clínico dos diversos substitutos valvares modernos. Algumas conclusões foram estabelecidas, umas definitivas, outras transitórias.

Atualmente, iniciados os anos noventa, meio século após as primeiras tentativas de tratar os refluxos valvares, 30 anos após o advento do uso clínico das próteses valvares, iniciado com a válvula de bola de Starr. e prosseguindo com os homo-enxertos, com os hétero-enxertos e com as válvulas biológicas de pericárdio bovino, já foram resolvidas quase todas as dúvidas existentes sobre o tratamento cirúrgico das lesões das valvas cardíacas. No entanto, persistem ainda algumas incertezas sobre qual seja o substituto valvar mais conveniente para a substituição das valvas cardíacas.

Sabe-se hoje que a decisão de trocar uma valva cardíaca ou submetê-la a uma reparação plástica depende, forçosamente, da análise das condições clínicas, radiológica e hemodinâmica de cada paciente e do estado evolutivo de sua doença e, particularmente, de sua disfunção valvar. Mesmo assim, a avaliação definitiva do aspecto morfológico e funcional da valva lesada implica em sua visão direta durante o ato cirúrgico.

As técnicas destinadas à correção plástica das valvas insuficientes evoluíram e passaram a permitir que um grande número de valvas lesadas pudessem ser conservadas e recuperadas funcionalmente.

Tem-se como certo que a insuficiência valvar e a dupla disfunção das valvas cardíacas, cujos folhetos possuam acentuadas calcificação e retração fibrótica ou sejam afetados por endocardite, exigem quase sempre a troca valvar.

Apesar de toda a evolução por que passaram as próteses valvares mecânicas e as válvulas biológicas, nenhuma delas está livre de problemas estruturais ou funcionais. Complicações maiores ou menores são inerentes a cada modelo de válvula, mecânica ou biológica, manifestam-se cedo ou tarde durante a evolução pós-operatória dos pacientes, ora de maneira abrupta, ora crônica.

As próteses valvares mecânicas têm sobre as válvulas biológicas a vantagem de sua longa durabilidade, porém, os pacientes que as possuem estão ainda sujeitos à trombose e ao tromboembolismo, mesmo que sejam convenientemente tratados com anticoagulantes e agentes anti-agregantes plaquetários, que algumas vezes podem ocasionar sangramentos orgânicos ou teciduais de difícil controle.

As válvulas biológicas dispensam o uso de anticoagulantes mas sua durabilidade é limitada, embora, sua esterilização com antibióticos e fungicidas e seu tratamento com glutaraldeído, tenham permitido sua adequada esterilização e um promissor alongamento de sua durabilidade.

Todas as válvulas acarretam estenose do orifício valvar, que decorre da espessura de seu anel, sempre inserido no interior do anel valvar, particularmente quando usadas para a troca de valvas de crianças.

Um certo gradiente pressórico transvalvular ocorre em todas as válvulas e tem relação inversa com o fluxo sangüíneo que atravessa o óstio valvular, além de depender do tamanho, do tipo e do modelo da válvula. O crescimento de fibrose nos anéis valvulares aso também responsáveis pela estenose do óstio das próteses e das válvulas biológicas e concorrem para o aumento dos gradientes pressóricos transvalvulares.

A endocardite pode ocorrer nos pacientes portadores de quaisquer próteses mecânicas ou válvulares biológicas, mesmo que sejam constantemente observados e seus eventuais focos infecciosos extracardiacos sejam tratados convenientemente.

A válvula de bola de Starr-Edwards ainda é utilizada em condições especiais, quando se faz necessário uma válvula durável, ainda que trombogênica.

As válvulas de disco pivotante, Bjork-Shiley, Lillehei-Kaster, Omniscience, Medtronic-Hall ou St. Judes, construídas com materiais resistentes, o titânio e carvão pirolítico, têm longa duração sem erosões ou desgastes acentuados, no entanto, aso ainda susceptíveis à trombose e à fibrose anelar que, por vezes, nelas ocorrem restringindo ou impedindo os movimentos do disco.

Embora possuam anéis de pequena espessura que pouco reduzem a área do óstio valvar e de discos delgados que por ocasião da abertura valvular mantêm-se quase perpendiculares ao plano de seu anel, as próteses de disco pivotante oferecem alguma resistência ao fluxo sangüíneo, sempre gerando gradientes pressóricos transvalvulares que ano aso de todo desprezíveis. O movimento do disco pivotante durante o fechamento valvular tem um discreto retardo inercial que permite um pequeno refluxo sangüíneo dinâmico além de um pequeno refluxo estático decorrente do ajuste imperfeito entre o disco e o anel. Estes refluxos sangüíneos, dinâmico e estático, embora discretos, promovem alguma perda energética que pode influir na eficiência ventricular.

As válvulas biológicas de pericárdio bovino ou suíno curtidas e conservadas em glutaraldeído têm seus problemas funcionais, principalmente a rotura e a calcificação de seus folhetos que decorrem de lesões e degenerações de seus tecidos estruturais, de tensões mecânicas de estiramento e abrasões produzidas pelo fluxo sanguíneo. Elas mantém suas características trombogênicas e antigênicas a níveis baixos, porém, continuam com durabilidade limitada.

Os homo-enxertos valvares aórticos curtidos e conservados em glutaraldeído têm sido usados para as trocas valvares dos pacientes jovens e das crianças porque parecem sofrer pouca calcificação e dispensam o uso de anticoagulantes.

Os hétero-enxertos aórticos de porco conservados em glutaraldeído tem mostrado um comportamento hemodinâmico excelente, porém, sua durabilidade também é limitada.

Todas as válvulas atualmente usadas, mecânicas ou biológicas, continuam a exibir suas boas qualidades, no entanto, seus inconvenientes específicos ainda esperam por soluções, soluções que ainda exigirão muitos esforços. esforços que ainda encontrarão insucessos, até que obtenhamos o substituto definitivo para as valvas cardíacas e nossas dúvidas e incertezas atuais tenham seu final que, esperamos, possa ser contado já no começo dos anos dois mil.

 

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Os autores do trabalho que se segue focalizam um tema de alto interesse. Quando há cerca de 30 anos, após investigações em animais, os cirurgiões iniciaram substituições de valvas cardíacas em determinados enfermos, abriram-se amplas perspectivas terapêuticas. Elas eram promissoras, mas iriam enfrentar um caminho cheio de obstáculos. A natureza ano cede, com facilidade, seus segredos e só a elogiável persistência de muitos viria a ultrapassar, pouco a pouco, problemas previstos ou inesperados. Em síntese, uma longa e tortuosa busca por segurança e por eficiência e pela permanência destes atributos.

Há três décadas o pioneiro Harken, ao analisar a evolução algo preocupadora de seus primeiros valvopatas aórticos operados (dois sobreviventes dentre sete doentes em uma série inicial e dois deles dentre seis outros manuseados mais tarde), já admitia a existência de dados conhecidos para que fossem atendidas as dez exigências básicas de prótese valvar aórtica satisfatória.

Assim, ela deveria a) ano ser propagadora de êmbolos, b) ser quimicamente inerte, ano alterando componentes sangüíneos, c) não oferecer resistência aos fluxos fisiológicos, d) fechar-se rapidamente (em menos 0,05 seg.), e) permanecer cerrada durante a fase apropriada do ciclo cardíaco, f) apresentar características físicas e geométricas duradouras , g) estar capacitada a ser inserida em local fisiológico , ou seja, na zona anatômica normal, h) manter-se em posição permanente, i) não perturbar o enfermo e j) comportar-se como tecnicamente fácil de ser inserida.

Os autores deste artigo, experientes cirurgiões, evocam com competência e clareza, as lutas constantes de pesquisadores pela obtenção de prótese valvar ideal. E fazem então, também nossa, a esperança de que esta seja logo uma realidade.

Luiz V. Décourt

 

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - SP
Correspondência: Noedir Stolff - INCOR
Av. Dr. Eneas C. Aguiar. 44 – 05403 - São Paulo, SP.